10.2　渗析膜

10.2.1　渗析膜的结构［1，2，6］

膜的结构与其性能密切相关，对于没有外加力的渗析来讲，对膜的结构的要求更有其特殊性。

10.2.1.1　膜的形态

透析膜按外形分为平板膜和中空纤维膜两种，横断结构有均相对称和非对称之分，厚度要求小于50μm，现在最薄的可达5μm，这是由透析的驱动力和透析传质过程所决定的，否则透析太慢而无实用价值。

10.2.1.2　膜的孔径和孔隙率

透析膜是有孔膜，用于透析分子量为500左右的溶质的膜，其孔径约为1.5nm；而用于透析中等分子量溶质的膜，其孔径为7～10nm，根据实际情况选用不同孔径的透析膜可获得高渗透选择性。

在保证足够强度的条件下，膜的孔隙率越高越好。纤维素和聚乙烯醇类膜可利用微结晶区域增大孔隙率，聚砜类膜可借不对称结构来增大孔隙率。

10.2.2　渗析膜的材质

渗析膜的材质主要有动物膜和高分子膜。高分子膜主要可分为荷电膜和非荷电膜。

人们早就发现，一些动物膜（如膀胱膜）和羊皮纸（主要原料是化学木浆和破布浆）有分隔水溶液中某些溶质的作用。例如，食盐能透过羊皮纸，而糖、淀粉、树胶等大分子则不能。起渗析作用的薄膜，因对溶质的渗透性有选择作用，故称半透膜。

10.2.2.1　荷电膜［2，5，6］

荷电膜是一种在膜上具有固定电荷的分离膜。例如在阴离子交换膜上就带有正的固定电荷。因其排斥阳离子，所以就显示出对阴离子的选择透过性。这种选择透过性主要是溶解度系数Si的贡献，也就是说对阴离子交换膜而言，阴离子向膜中的分配远远高于阳离子的分配。应当指出的是，在阳离子中H+的分配却相当高，尤其当采用以仲胺和叔胺为固定解离基的阴离子交换膜时，这种趋势就更为强烈。所以，当以阴离子交换膜作为扩散渗析的隔膜时，盐几乎全部被截留，而酸却能畅通无阻，借此就可以把酸和盐分开。

例如，当把总渗析系数U定义为：

　　（10-1）

针对各种酸、金属盐混合溶液所测的总渗析系数U的结果如表10-1所示。上式中，J为渗透量；Δc为浓度差；p为渗透距离；h为时间。由表10-1可见，U（盐）/U（酸）已达10-2～10-3的选择性，如此，酸和盐被有效分开。一般金属离子的价数越高，其金属盐的透过性越低。不过，对盐酸与金属盐的情况而言，由于金属离子往往同氯化物离子形成络合物，分离性反而变差。

通常酸的透过性顺序为：HCl>HNO3>H2SO4>HF。

10.2.2.2　非荷电膜［1-6，9，10］

非荷电膜是一种中性膜，膜上不带电荷。采用扩散渗析来分离物质，最初就是采取这种膜，利用溶质分子的大小差异，即让小分子透过膜上的微孔而与大分子分开。早期是以对蛋白质等胶体溶液的脱盐精制等为目的，不过这些过程大多已被反渗透、超滤和微滤等方法所取代。

适于作血液渗析和过滤用膜的分离材质有许多，其中有一些已经商品化。表10-2为根据聚合物类型分类的渗析膜材质。在这些聚合物中包括由疏水性的聚丙烯腈、聚酰胺及聚甲基丙烯酸甲酯到亲水性的纤维素及聚乙烯醇等多种材质。

从分子层面来看，决定膜润湿性（亲水性、疏水性）的因素是聚合物端基的分子结构，如羧基、氨基及羟基等能形成氢键的基团，因其对水有亲和性，所以是亲水性的；与此相反，一些碳氢化合物因具有疏水性质，所以对水就没有亲和力。浸入水中时，固体表面的电荷取决于表面分子结构的离子解离。当聚合物中含有酸基（羧基或磺酰基等）时，将产生带负电荷的表面；当含氨基时将产生带正电荷的表面。另外，当分子内部的电荷分布不均时将产生极性，这不仅对固体表面会产生影响，对蛋白质那样的溶质也会产生影响。在临床应用中，此类膜材质的亲水性、疏水性及带电荷的膜表面同溶液的相互作用等都是决定溶质向膜表面吸附或溶质在膜中传递的重要因素。

10.2.3　渗析膜的理化性能及其表征［1，2，6，9，10］

虽然渗析膜的使用涉及工业和医学领域，但普遍而言，其理化性能指标是基本一致的，一般包括透过性（溶质选择透过性和透水性）、机械强度、化学耐受性等。

对于膜材料而言，溶质的选择透过性和透水性永远是最重要的指标，渗析膜涉及透过性的表征内容主要有以下几个方面。

10.2.3.1　传质阻力

由于质量传递速度N（g/s）同浓度差Δc（g/cm3）和膜面积A（cm2）成正比关系，所以N可表示成下式：

　　（10-2）

式中，K为总传质系数，cm/s。

如图10-4所示，若Kb及Kd分别代表膜面上形成的血液侧边界层及渗析液侧界面上的边界层传质系数（cm/s），则：

　　（10-3）

式中，Km为渗析膜的溶质透过系数，cm/s，是一种随溶质、温度变化的膜的固有值。在不专指血液、指渗析膜进料液时，Kb也写作Kf。

由于传质系数的倒数代表阻力，所以上式也可改写为：

　　（10-4）

式中，R为总传质阻力；Rb为血液侧界面传质阻力；Rm为渗析膜的传质阻力；Rd为渗析液界面传质阻力。

Colton曾考察了渗析器内由式（10-4）中所列的3种阻力的比例，并得出如图10-5所示的结果。由图可见，渗析膜的阻力对分子量较小的尿素（M=60.06）来说，约占总阻力的50%，而对维生素B12（M=1355.37）来说就高达80%。

10.2.3.2　溶质透过系数

上文中提到的膜溶质透过系数Km在很多文献中也表达为Pm。为了正确求取溶质透过系数Pm，必须采用流动状态充分的测试装置。对平板膜而言，通常采用如图10-6所示的双槽间歇式渗析装置。根据在不同搅拌桨转速下测定的总传质系数，进行威尔逊作图（Wilson plot）即可求得溶质透过系数（图10-7）。

对中空纤维膜而言，通常是将数根中空纤维按束状进行渗析试验，然后根据威尔逊作图法求取溶质透过系数。

由方程：

　　（10-5）

式中，k0为总传质系数；kf为溶质的中空纤维膜内侧（血液侧）的传质系数；代表中空纤维膜外侧（透析液侧）的传质系数，其中A为膜面积，Qd为透析液流量，b为常数。使对作图，由图可求出不同Qd下的，进而求得Pm。

10.2.3.3　过滤系数

溶剂的过滤系数特别是水的过滤系数，采用渗析器比较容易求取。以血液透析器为例，在测试前要预先以生理盐水洗净附着在膜表面上的甘油，然后在适当的操作条件下，测得血液侧入口和出口压力（pBi和pBo）及透析液侧入口和出口压力（pDi和pDo），于是就可按下式得到膜两侧的压力差TMP（mmHg）。

　　（10-6）

从而可求出纯水过滤系数PWP：

　　（10-7）

式中，QF为滤液流量，cm3/h；A为膜面积，cm2。

应当指出的是，必须确认当操作条件改变时，PWP值不变。对渗析膜来说，通常所用物质的PWP值为个位数［cm3/（m2·h·mmHg）］，但对脱除β2-微球蛋白的高通量膜而言，PWP值可高达10cm3/（m2·h·mmHg）以上。

10.2.3.4　含水率

膜内空隙的含水率可按下式求得：

　　（10-8）

式中　H——含水率；

M1——充满纯水的比重瓶质量；

M2——所测定中空纤维完全干燥后的质量；

M3——将中空纤维装入充满纯水的比重瓶后的质量；

Vm——中空纤维样品的体积（湿态）；

——纯水密度。

纤维素膜含水率高，但靠微结晶区域的增强作用仍可制得薄而高效的透析膜；而疏水的聚砜、聚醚砜等膜是非对称型的，靠表层起分离作用，靠下层起支撑作用。

10.2.3.5　渗析效率有关参数

①扩散回收率Rd　指某一溶质通过渗析的回收率（%）。

　　（10-9）

式中　cdi——渗析液中组分i的浓度，g/L；

Qdi——渗析液出口流量，L；

cfi——进料液中组分i的浓度，g/L；

Qfi——进料液进口流量，L。

②扩散透过通量Fd　指单位时间、单位有效面积某一溶质的透过量［g/（m2·h）］。

　　（10-10）

式中，T为操作时间，h；Am为有效膜面积，m2。

③渗漏率Ip　指溶质中某一杂质的扩散回收率（%）。计算方法同扩散回收率，只是分子中的cdi换成杂质的浓度cdi，分母中的cfi换成杂质的浓度cfi即可。

④分离系数S　若进料液中i和j两种溶质浓度为cfi和cfj，渗析液中的浓度分别为cdi和cfj，则其分离系数为：

　　（10-11）

分离系数表明分离效果：若S=1，则只有扩散，没有分离；S越大，表明分离效果越好。

⑤水的渗透率Pw　指在渗透压作用下，渗析液中的水渗透到进料液中的速度（m3/s）。

　　（10-12）

式中，Cp为渗透系数，m/（Pa·s）；Δπ为渗透压力差，Pa。

另外，水还作为水合水随溶质迁移，这一部分水的迁移方向与水的渗透方向相反，可根据溶质水合数进行计算。

⑥渗析负荷Lp　指单位时间、单位有效膜面积所处理的进料的量［L/（m2·h）］。

　　（10-13）

10.2.3.6　膜的机械强度测试

迄今为止，不同领域、不同类型的膜的机械强度测试尚无统一的标准。对渗析膜而言，从应用的角度出发，由于其只受到很小的压力和一定的剪切作用力，强度并非是一个至关重要的指标。无论是平板膜还是中空纤维膜，通常用拉伸强度和断裂伸长率来衡量其强度。

10.2.4　透析膜生物相容性及其相关指标

在血液透析过程中，与血液成分直接或间接接触的物质都存在着生物相容性问题，包括透析器（膜）、消毒剂、透析液（化学试剂、内毒素）、透析管道、机器设备等多个环节。最关键的是血液与透析膜间的相互作用［8］。

透析膜与血液的作用一般首先考虑的是溶血作用。同时，膜表面与血液接触时，机体的凝血系统、溶纤系统、激肽系统和补体系统将产生一系列的防御反应，各系统之间又有相关联的反应，其中补体在血液净化过程中因活化而产生的C3b、iC3b、C5a和C5ades Arg等降解产物会进一步引起一系列的临床过敏反应和后果。

10.2.4.1　对血细胞的影响［8］

透析膜与红细胞的作用，主要表现在膜表面对红细胞可能造成的破坏和损伤，通常用溶血率表示，即材料对红细胞的破坏程度或比例。按国际标准化组织规定要求，以溶血率≤5%判定材料符合医用材料的溶血要求，溶血率>5%预示材料有溶血作用。

溶血程度按下式计算：

　　（10-14）

当血液与透析膜接触时，开始均会出现白细胞减少的现象。这种白细胞减少的现象与常见的白细胞减少症不同，它是由和膜材料的相互作用引起的。

对白细胞的相互作用，一般以白细胞的减少以及对不同白细胞（如对中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞）、无核白细胞的影响进行评价。

10.2.4.2　对补体系统的激活

膜活化补体片断在血液透析开始15min呈高峰（高于补体基础值15倍之多），持续约90min，以后由于C3b非特异性物质沉积在膜表面使补体活化下降，C3a、C5a为过敏毒素，可产生急性膜生物不相容反应，被羧基肽酶分解成C3ades Arg和C5ades Arg，C3ades Arg导致慢性膜生物不相容反应。C3b、C5a结合白细胞表面黏附受体（M01受体），诱导白细胞在肺内聚积并黏附肺泡和血管内皮细胞，释放溶酶体酶及活性氧（ROS），使肺血管阻力增加，肺动脉高压引起膜相关性低氧血症、呼吸窘迫、肺动脉钙化。C2a可促进血栓素合成，使冠状动脉收缩，心率加快，引发心绞痛，甚至发生心肌梗死、心力衰竭。C5b-9（膜攻击复合物）可诱导产生白介素（IL-1）、白三烯B4、血栓素、肿瘤坏死因子（TNF），促使前列腺素E2及前列环素PGI的合成，造成细胞膜的损伤。C5a可刺激中性粒细胞产生血小板活化因子（PAF）及中性粒细胞阳离子蛋白（NCP），增加白细胞黏附。粒细胞脱颗粒，释放溶酶体内容物（蛋白水解酶）、乳铁蛋白及α-弹性蛋白酶抑制剂（Eα-PI）致使组织及血浆蛋白分解，血浆纤维连接蛋白降解。补体系统的激活反应以铜仿膜最强，分别是PAN膜、PMMA膜、PS膜的20倍、15倍、10倍。各种透析膜对补体的活性在体外的比较如图10-8所示。

10.2.4.3　对凝血系统的影响［8］

血液在与透析膜表面接触时：①膜表面很快吸附一层血蛋白，例如能引起血细胞黏附的白蛋白，纤维连接素，或能止血和形成血栓的纤维蛋白原、纤维蛋白、凝血酶、接触因子Ⅻ、高分子量激肽酶原、Von Willebrand因子，或引起炎症和免疫反应的球蛋白、免疫复合因子、补体碎片C3b，这些血蛋白在材料表面相互之间进行着动态的解吸和再吸附的竞争，随着时间延长和其他因素的影响，被牢固吸附的血蛋白的构象发生改变；②血小板和白细胞黏附在构象改变的蛋白吸附层上形成血小板栓子；③进一步将凝血系统活化并导致凝血酶产生并形成纤维蛋白，最终造成凝血。当前血液透析时抗凝血的主要手段是注射抗凝剂。

血液透析中最广泛使用的抗凝剂是肝素，也有用低分子肝素的，它的作用可持续几小时，属短时抗凝剂，可以代谢清除。长期抗凝剂有枸橼酸钠等。

然而，在血液透析过程中，抗凝剂将随着血液流经全身，在透析过程中或透析后可能引起出血并发症，造成不良后果。因此，当前在膜的制备过程中通过各种手段提高其抗凝血性能是一个重要方向。

在膜制备过程中提高膜生物相容性及抗凝血性主要有以下几个影响因素：

①含水结构　高分子水凝胶部分水处在准结构状态，影响膜渗透性、弥散系数与血浆蛋白的相互作用。发现界面能低的聚甲基丙烯酸-β-羟乙酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮等材料制成的水凝膜具有良好的抗凝血性，但高含水率的材料会激发血小板的释放和活性，从而使血小板受到损害而显著减少。

②表面电荷　血细胞表面均带有负电荷，从减少血小板黏附角度可以认为带有负电荷的膜表面可以减少血小板的黏附，如甲基丙烯酸羟乙酯和一种甲基丙烯酸磺酸酯的共聚物的抗凝血性能较均聚物提高5～10倍，但与此相反，内源性凝血因子在带负电荷的膜上容易激活，并促进血小板的活化。所以提出表面具有负正离子镶嵌结构的膜，膜总体呈负电性，而在局部微观上在10nm范围内带正电荷，并且电荷密度保持在不损害血小板的水平。

③表面张力与界面自由能　膜表面张力和界面自由能越大，越容易引起凝血及形成血栓。

④亲水性与疏水性　由于蛋白扩散速度的差异，膜表面先吸附血浆蛋白，而后吸附血小板，再释放血小板因子产生微血栓。就膜吸附蛋白而言，一般亲水性表面要比疏水性表面吸附量少并容易引起蛋白变性且易脱吸。实验证明聚合膜中亲水性与疏水性区域有适宜的平衡，才能获得良好的抗凝血效果。

⑤微相分离结构　生物体血管内壁宏观上是光滑的，微观上内皮细胞表面系一双层脂质液体基层，中间镶嵌糖蛋白和糖脂质粒子，在膜外部是带负电荷的亲水糖链，膜内部含有纤维状蛋白质，这种多相分离结构（0.1～0.2μm）称为微相分离结构，具有优异的抗凝血功能。微相分离嵌段聚氨酯的条纹结构层隔为30～50nm，显示出较好的血小板抑制效果。

⑥类肝素结构　模拟肝素的结构，在疏水性的膜材料（如聚醚砜）表面引入磺酸基、羧基、糖环等基团，可以使透析膜具有明显的抗凝血效果。

10.2.4.4　对免疫系统的影响

纤维素膜（醋酸纤维素膜和铜仿膜）是血液净化中用得最早且至今仍在临床上使用的膜。“首次使用综合征”就是在使用铜仿膜后发现的，表现在引起机体产生一系列防御反应，临床表现为轻者出现恶心、呕吐、胸痛、呼吸困难、皮疹、麻疹等过敏反应，重者则呈过敏性休克和其他病症。合成膜也有类似情况发生，但程度参差不齐，不如铜仿膜那样严重。研究表明，医用级的聚醚砜、聚氨酯和聚丙烯与其他医用材料相比，对人体免疫系统的影响较小，尤以聚醚砜更为理想［8］。