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被流感“窃取”的心血管安全
2015年一项针对我国人群的研究显示，冬季心血管病死亡率较夏季高出41%，表明我国心血管病患者的死亡率变化有明显的季节性，该研究证实这种季节性心血管死亡率改变与季节性血压波动相关 ［1］。但值得注意的是，季节性心血管死亡率的增加可能不仅仅由于血压变化，早在20世纪30年代，就有学者提出季节性心血管事件的发生率和死亡率变化可能受到季节性流行性感冒的影响。随着对流行性感冒与心血管事件相关性研究的深入，流行性感冒对于心血管安全的危害逐渐浮出水面，现已有研究证实流行性感冒造成的心血管危害有多种，如：流感可能加重心力衰竭、诱发心肌梗死、引发心房颤动等 ［2］。故本文将依据现有国内外文献报道，深入探讨被流行性感冒“窃取”的心血管安全，以及相关防治策略。
一、对流行性感冒的认识
流感，即流行性感冒，是由流感病毒A、B、C、D型（又称为甲、乙、丙、丁型）引起的急性呼吸道疾病，具有季节流行性，其中A型和B型流感病毒容易在人群间传播，可引起局部甚至大面积流感暴发。罹患流感后，依据感染病毒的不同和宿主抵抗力差异，通常会出现不同时程、但相对短暂的潜伏期和无症状期，随后出现流感症状并急性加重。流感病毒如果出现新的病毒型变异从动物宿主传播给人时可造成散发感染，一旦人之间可传播病毒并缺乏对新病毒型的抵抗能力时会导致流感流行，甚至可以引起全球性流感大暴发。在过去的100年中，人类共经历了四次流感大暴发：1918年的H1N1西班牙流感、1957年的H2N2亚洲流感、1968年的H3N2香港流感，以及2009年的H1N1猪流感，流感肆虐感染大量人群，引发严重的并发症，严重时甚至导致死亡。众所周知，流感损伤的靶器官中，肺部首当其冲，流感会造成肺部出现坏死性支气管炎、肺透明膜病、肺泡出血和水肿、肺间质炎症等。但同时流感对其他器官的损伤，尤其是对心脏的损伤也不容忽视， Lancet Infect Dis上发表的一项针对39项流感与心血管疾病研究的回顾分析显示，35%～50%的流感意外死亡与发生或加重心血管疾病相关 ［3］。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）报告及我国《流行性感冒诊疗方案（2018年版）》中均指出，伴有心血管系统疾病（高血压除外）人群为流感重症病例高危人群之一，一旦感染流感病毒，较易发生严重并发症，应当给予高度重视。由此可见，流感并不仅仅是一种呼吸系统疾病，同时也严重危害心血管健康。
二、流感增加心血管疾病风险
（一）心力衰竭
感染可以诱发和加重心力衰竭已经获得公认，如何预防心衰的急性加重是临床医生面临的挑战。临床研究显示，流感可以增加心衰患者的流感相关性死亡 ［4］，而应用流感疫苗可以减少心衰患者的住院率，尤其是减少因心脏原因导致的住院率 ［5］。在2018年3月份召开的2018年第67届美国心脏病学会（ACC）年会上，来自日本的研究者Hidekatsu Fukuta对来自美国、欧洲、亚洲的6个研究中的78 000例心衰患者数据进行Meta分析发现对于心衰患者，应用流感疫苗可以减少流感季节中50%的全因死亡率，并减少1年中其他时间段约20%的死亡率，同时接种流感疫苗还可以减少22%的因心血管疾患引起的住院。在该Meta分析涉及的6个研究中，流感疫苗的接种率从26%到86%不等，表明不同地区人群的疫苗接种率存在差异，并认为这种差异可能与研究开展地区不同的指南建议有关。目前已知大多数权威指南已建议心衰患者接种流感疫苗，如：美国心力衰竭专家共识中建议所有心力衰竭患者应每年进行流感疫苗接种，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）和美国心脏协会（AHA）均建议对心衰患者进行年度流感疫苗免疫 ［4］，但值得注意的是，与发达国家相比，发展中国家心衰患者的流感疫苗普及率相对低。根据上述研究结果及指南可以看出，流感可以增加心衰患者的住院率及死亡率，并建议无禁忌证的心衰患者应广泛接种流感疫苗进行保护。
病理生理机制：
流感对心力衰竭患者造成不良影响的机制目前认为有如下可能。第一，流感病毒感染引起代谢需求增加，使患者心率加快，心排量要求增高，从而加重心脏负荷。第二，呼吸道感染造成的肺淤血可诱发和加重心力衰竭，有研究显示H1N1型流感病毒感染会引起患者右心室扩张及中度的收缩功能不全 ［6］。第三，心衰患者的循环障碍可能加重继发性肺感染发生概率，导致心肺疾病的恶性循环。另外，流感病毒感染可以诱发心肌炎，从而引起心功能不全，心力衰竭的发生。综上所述，流感病毒感染可以引发心衰或造成心衰的急性加重，导致心衰患者的住院率和死亡率增加。
（二）急性心肌梗死
流行病学研究显示流感与缺血性心脏病的季节性死亡率增加有关 ［7］。2018年1月 N Engl J Med发表研究证实流感可能增加急性冠脉综合征的发病率，在该研究中，研究者选用更可靠的实验室检查手段对流感进行诊断，并采用自身对照病历系列法进行研究。在研究中，研究者将流感确诊后的前七天定义为“风险期”，并将流感发生前的52周和“风险期”后的51周设为“对照期”，观察在不同风险期内急性心肌梗死的发生率。该研究对19 729例符合流感诊断的病例进行筛选，在排除了实验室检验前已确定流感者、未在随访各阶段发生心肌梗死住院者等不符合条件病例后，最终332名患者的364例次病例被用于进行相关性分析，这些病例的共同特点是具有实验室确认的流感诊断并在随访期间内发生急性心肌梗死住院。在这些病例中，有82%被确诊为甲型流感，其中有20例次的急性心肌梗死住院发生在“风险期”（即20次/周），344例次的急性心肌梗死住院发生在“对照期”（即3.3次/周），故在“风险期”发生急性心肌梗死住院的风险是“对照期”的6.05倍。研究者进一步区分在“急性期”后不同时间段内的急性心肌梗死住院发生率，“急性期”的前3天和后4天内分别是“对照期”的6.30倍和5.78倍，而在流感确诊后的8～28天内未见急性心肌梗死住院率的明显增加。由此可见，流感发生后的7天内发生急性心肌梗死住院的风险明显升高。研究者还观察了呼吸道合胞病毒等其他呼吸道病毒对急性心肌梗死发生率的影响，研究显示其他病毒虽然也可以增加因急性心肌梗死住院的风险，但相比流感病毒低 ［8］。同时，大量人群研究和Meta分析也证实流感不仅与新发急性心肌梗死的住院率升高有关，而且可能增加心肌梗死造成的死亡率，且与年龄成正相关性 ［3，9，10］。
病理生理机制：
对于流感病毒感染是如何增加急性心肌梗死发生风险的，目前有如下研究理论。首先，存在动脉粥样硬化病变的前提下，感染可以通过引发急性炎症反应、增加生物力学应力和引起血管收缩造成急性冠脉综合征的发生 ［11］。其次，感染可以引起血小板活化和血管内皮功能障碍而导致血液高凝状态 ［12］，增加血栓形成风险，并有学者指出呼吸道感染是通过活化急性期反应，造成纤维蛋白原和凝血因子Ⅶ促凝活性（FⅦC）增加，从而增加缺血性心脏疾病死亡 ［13］。另外，感染还会增加机体代谢能量需求，而造成组织缺氧、低血压等影响心血管系统稳定，进一步促进血栓形成和冠脉闭塞 ［11］。还有研究显示，流感病毒感染后，其RNA可在人动脉粥样硬化斑块中被检测到，但病毒在斑块内的具体致病机制还有待于进一步研究 ［14］。
（三）心肌炎
心肌炎作为一种心肌炎性损伤性疾病，病毒感染是导致心肌炎发生的主要原因，研究显示1%～5%的急性病毒感染阳性患者可能发展成心肌炎 ［15］，除部分轻症患者可能不出现明显症状外，心肌炎进展可导致心力衰竭、心律失常、心源性休克，甚至是猝死的发生，而其中暴发性心肌炎更是病情进展迅速，致死率极高。通过对急性心肌炎患者心肌组织进行检测，可检测到病毒基因，这其中也包括流感病毒基因，近年来尤其以高致病性流感病毒较为常见。
病理生理机制：
流感病毒造成的心肌损伤，主要可以概括为两方面，其一是病毒造成的直接损伤，其二为免疫反应介导的组织损伤。其中，直接损伤是由于病毒侵袭感染心肌细胞并在细胞内进行复制，影响心肌细胞正常能量代谢的同时造成心肌细胞功能异常、变性及坏死，裂解的心肌细胞释放出病毒将继续感染其他心肌细胞及组织。免疫反应介导的组织损伤是病毒侵袭组织细胞引发免疫反应。流感病毒可引起Toll样受体、RIG-Ⅰ样受体等宿主模式识别受体介导的抗病毒信号通路活化，促进细胞释放白介素、肿瘤坏死因子-α、干扰素等炎症细胞因子 ［16，17］。这些细胞因子在引起心肌局部炎性水肿的同时还会趋化大量单核巨噬细胞、淋巴细胞和中性粒细胞等炎症细胞在心肌间质浸润，引起细胞毒性反应。这些为对抗病毒侵袭所启动的免疫反应激活过度和调节不当反而加重心肌损伤，破坏心脏结构和功能。对于暴发性心肌炎，2017年《成人暴发性心肌炎诊断与治疗中国专家共识》指出，在暴发性心肌炎中，病毒对心肌的直接损伤严重，但异常的免疫系统激活，过度的巨噬细胞极化和在组织器官中聚集所致的间接损伤是导致患者病情急剧恶化的重要病理生理机制。并推荐了对于考虑病毒性暴发性心肌炎患者均应尽早给予抗病毒治疗，对于无法检测病毒种类者，可考虑联合应用抗病毒药物，其中应包括奥司他韦等抑制流感病毒神经氨酸酶药物。
（四）心律失常
流感患者发生心律失常通常是以发生心肌梗死或病毒性心肌炎等其他心血管疾病为基础。但也有研究指出流感病毒感染也可以直接损伤心脏的电传导系统，引发一系列心律失常，如房室传导阻滞、房颤及室性心律失常等 ［18-20］。一项在台湾开展的为期10年的研究通过对11 374名患者进行随访分析指出，与没有患流感者相比，未进行流感疫苗免疫并发生流感的患者发生房颤的风险更高，约为18%。接受疫苗免疫后患有流感的患者，其发生房颤的概率与未接受疫苗免疫也未患流感者相似。有趣的是在未患流感人群中，接受疫苗免疫者的房颤发生率低于未接受疫苗免疫者，可见流感疫苗对房颤发生的保护作用，并不是仅仅因为其降低了流感的发生率，作用机制还有待进一步研究 ［21］。除房颤外，其他心律失常类型也被发现与流感病毒感染相关，如有报道显示在罹患流感后无心脏基础疾病患者出现了高度房室传导阻滞，甚至发生大于4秒的心脏停搏，经检验其心肌酶学阴性，且无心脏结构性病变及心功能异常，最终患者不得不通过植入心脏起搏器辅助 ［18］；另有病例报道示，患者感染H1N1流感病毒后，发生了交感电风暴 ［22］；妊娠妇女感染流感病毒后，造成新生儿心律失常等 ［18］。根据以上研究报道可见流感病毒可以引发和加重心律失常的发生，而对于其具体机制，目前有如下观点：
病理生理机制：
流感病毒感染会活化系统性炎症水平，增加C反应蛋白及IL-1β、IL-6、IL-18等炎症因子表达 ［23］。既往已有研究显示增加的C反应蛋白与房颤负荷增加、房颤复发相关 ［24］，而TNF-α和IL-6等炎症因子水平升高与左心房半径及房颤持续时间相关。同时，流感还会增加交感神经活性，诱发心律失常 ［25］。另外，流感病毒造成的发热，可使心率加快、心肌耗氧量增加，而心脏储备能力不足，进而诱发心肌缺血及心律失常的发生。
综上所述，流感病毒感染不仅会引起急性呼吸道症状，对心血管系统造成的损害也不容忽视，除上述流感导致的主要心血管风险外，目前还有研究指出其可能引发心包炎、心脏压塞及血栓栓塞，并可能与院外不明原因的心搏骤停相关 ［26］。另外，不仅仅是流感病毒感染及其引发的免疫反应可以对心血管造成直接或间接损害，部分流感时期用药也可对心血管系统造成影响。
三、流感治疗药物对心血管安全的影响
（一）抗病毒药物
根据我国《流行性感冒抗病毒药物治疗与预防应用中国专家共识（2016版）》，流感患者一旦发病，应尽快启动抗病毒治疗，理想情况是症状出现的48小时内开始。现阶段WHO推荐的抗病毒药物为神经氨酸酶抑制剂，如奥司他韦等，而金刚烷类抗病毒药物由于出现病毒耐药而不再被推荐使用。目前有一些证据显示神经氨酸酶抑制剂可能对感染流感所造成的严重心血管损害具有一定的保护作用，但尚缺乏前瞻性研究加以确认证实 ［27，28］。亦有基础研究指出，流感抗病毒的一线用药奥司他韦可以对房颤的发生起到保护性作用 ［29］。但流感抗病毒药物不仅仅对心血管系统具有保护作用，其与心血管疾病治疗药物之间的相互作用也应当被关注。比如对于奥司他韦是否会影响华法林代谢，就一直存在争议，争议来源于2009年H1N1流感大流行期间，英国药物和保健产品监管机构接到病例报告称奥司他韦会增强华法林的抗凝作用。随后虽有不同机构对此开展临床研究，但研究结果仍存在争议，故目前尚无指南明确指出长期口服华法林患者存在奥司他韦使用受限 ［30，31］。除应用流感抗病毒药物外，在确诊流感或未经确诊自行口服药物治疗的流感患者中，很多缓解流感症状的药物也被广泛应用，而这些药物中部分存在着引发或加重心血管疾病的风险。
（二）非甾体类抗炎药物
非甾体类抗炎药经常被用来缓解流感所引起的发热等症状，其潜在心血管危害也已被广泛认识。早前发表在 Lancet杂志上的一项Meta分析指出昔布类（塞来昔布等）和双氯芬酸可以增加约1/3的主要心血管事件，其中主要是增加冠脉不良事件的发生率。而最常用于治疗发热的布洛芬也可以明显的增加冠脉不良事件的发生率，同时指出萘普生的安全性相对高 ［32］。随后亦有PRECISION研究指出，与布洛芬及萘普生相比，塞来昔布的主要不良心血管事件、心血管死亡、全因死亡发生风险无显著差异，在此项研究中，塞来昔布组有188例（2.3%）心血管死亡患者，而萘普生组为201例（2.5%），布洛芬组为218例（2.7%）。因此对于罹患流感患者，哪种非甾体类抗炎药的心血管安全性更高仍存在争议，故在临床应用时应更为慎重考量用药获益和风险。
（三）其他缓解症状药物
麻黄碱或伪麻黄碱作为拟交感神经性α/β肾上腺素能受体激动剂，能够通过收缩血管减轻鼻咽部黏膜充血水肿，并具有扩张支气管平滑肌的作用，因此经常作为“感冒药”的配方，也经常被用于缓解流感所造成的鼻塞等症状。但麻黄碱或伪麻黄碱会引起去甲肾上腺素分泌，导致血压升高、心率增快，甚至有报道称其可造成冠状动脉痉挛导致心肌梗死的发生 ［33，34］。
马来酸氯苯那敏作为H1受体拮抗剂，经常被用于缓解流感所带来的打喷嚏、流涕等症状。但氯苯那敏作为第1代H1抗组胺药，其受体选择特异性较差，在抗组胺的同时，还会产生抗胆碱能、抗5-羟色胺和抗多巴胺的作用，因此可能对心血管系统造成影响，尤其是老年人群应用时，可引发或加重心律失常、体位性低血压、心动过缓等 ［35］。
四、流感的预防
减少流感造成的心血管危害，应当从防范流感的发生做起。流感疫苗被用于预防流感已有超过60年历史，我国2018年年初发布的最新《流行性感冒诊疗方案（2018年版）》中再次强调接种流感疫苗是预防流感的最有效手段，可以显著降低接种者罹患流感和发生严重并发症的风险。 J Am Med Assoc上发表的针对全球多个随机对照研究进行的Meta分析证实流感疫苗可以明显减少主要不良心血管事件的发生率，如减少心衰及因心脏病导致的住院率，而其治疗的最大获益者为冠脉病变不稳定的高风险患者 ［36］。目前也有正在进行的临床研究如INVESTED研究，为进一步评估高剂量的流感疫苗相比于标准剂量是否可以更明显地减少心血管病高危人群心肺不良事件的发生 ［37］。根据现有对流感造成心血管危害的认识，《欧洲心血管疾病预防临床实践指南》中已明确推荐确诊心血管疾病的患者应每年接种流感疫苗（Ⅱb/C）。同时，AHA与ACC也推荐将接种灭活流感疫苗作为冠心病与其他动脉硬化性疾病二级预防的内容之一（Ⅰb）。
对于流感疫苗接种覆盖率方面，PARADIGM-HF研究对纳入的8099名患者进行追踪，结果显示其中有1769（21%）人接受流感疫苗免疫，但接种人数存在明显的地域差异，其中荷兰有77.5%接种了疫苗，而在英国为77.2%，比利时为67.5%，北美为52.8%，但是在亚洲，仅有2.6%接种了流感疫苗，而我国仅有0.6% ［38］，由此可见我国患者接种流感疫苗的占比极低，仍有待进一步普及。
除流感疫苗的接种外，养成良好的个人卫生习惯，如：增强体质和免疫力、保持手部卫生、遵守呼吸卫生礼仪（如咳嗽或打喷嚏时遮住口鼻，且咳嗽或打喷嚏后洗手，并尽量避免触摸眼、口或鼻）、注意社交距离、一旦罹患流感自我隔离等亦可有效降低流感的发生率 ［8］。
五、结语
基于现有国内外临床研究可见流感严重威胁心血管健康，其作用机制主要与病毒侵袭及其激活的免疫反应相关。流感防治工作已经不仅仅是呼吸科医生需要重视的问题，也同样是心血管医生面临的挑战。我国心血管病患者已达2.9亿人 ［39］，这些人中除部分仅患高血压病外，其他均为流感重症病例高危人群之一。根据现有文献及指南推荐，普及流感疫苗接种，加强流感预防教育可有效预防季节性流感发生，并减少流感造成的心血管危害。同时，针对流感与心血管安全的多个大型临床随机对照研究仍在继续，其结果是否会提供新的观点及认识值得期待。
（田野 李碧澄）
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