社区获得性肺炎（CAP）是指在医院外罹患的感染性肺实质炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后潜伏期内发病的肺炎。CAP诊治的成败与感染的病原体密不可分。一项涵盖41个欧洲国家的研究表明，CAP主要的病原体依次为：肺炎链球菌、支原体、衣原体、军团菌和流感嗜血杆菌 ^［1］，其中军团菌占2%～15%，且6%的病例为致死性感染 ^［2-4］。军团菌肺炎常发展为重症肺炎，在住院的军团菌感染患者中近50%需入住重症监护病房（ICU）治疗 ^［5］，其病死率达5%～30% ^［6］。另一项研究结果显示，在入住ICU的重症肺炎患者中，军团菌所占的比率是继肺炎链球菌之后位列第二的病原体 ^［7］。国内流行病学资料显示，军团菌肺炎在CAP中的发病率为5.08% ^［8］，而该项研究中所用诊断方法为双份血清抗体检测法。目前国内尚缺乏军团病死率方面的研究数据。军团菌肺炎病情进展迅速，如果能够早期诊断，早期针对军团菌进行有效治疗，可能遏止其病情恶化，对预后至关重要。但是并非所有军团菌肺炎患者均呈现特异性临床表现，且目前应用于临床的各种诊断方法各有利弊，因此军团菌感染漏诊、误诊时有发生。国内多数医院诊断军团菌肺炎的手段不完善，临床上仅开展抗体检测法。因为军团菌抗体产生晚，抗体检测法对早期诊断意义有限，且部分患者不产生抗体，所以国内军团菌感染漏诊的病例可能多于国外。综上，由于军团菌肺炎诊断困难、病死率高的特点，影响CAP的诊治成败，临床医师有必要关注疑诊病例的特点，积极开展多种检测方法，以期早期确诊，及时治疗。部分患者即使应用了对军团菌敏感的抗菌药物，病情依然快速进展成危重病例。对这部分患者应积极开展综合治疗方法，以降低病死率。

军团菌是革兰染色阴性的胞内病原菌，主要存在于自然及人工水系，也存在于土壤中，通过自由生活的原生生物（如阿米巴）吞噬而在宿主细胞中存活和增殖 ^［9］。易感人群一旦吸入含有军团菌的气溶胶，则可能引起军团菌感染。此病可呈点状暴发，若同一群体多个个体发病，应密切关注患者的环境接触史。目前已发现军团菌属有58个种 ^［10］，共70个血清型。国外报道90%的军团病由嗜肺军团菌引起，而嗜肺军团菌血清学1型作为致病菌占84% ^［11］。军团菌肺炎是军团病的主要亚型，以肺炎为主要表现，同时可伴有肺外多系统受累症状。军团菌肺炎较其他CAP并无非常特异的临床表现，但仍有一些特征可能提供诊断的线索，值得临床工作者在工作中加以关注。

包括老年、男性及吸烟者 ^［12］，其他高危因素还包括肿瘤、器官移植 ^［13］、应用肿瘤坏死因子-α拮抗剂 ^［14］及持续气道正压通气 ^［15］等患者。

关注起病前可能接触到气溶胶的环境接触史，如植树浇水、淋雨、洗浴、钻牙、处于空调环境等。肺炎伴有精神神经症状，如头痛、嗜睡、谵妄、幻觉等，应警惕军团菌感染。个别患者因精神神经症状入住神经内科而导致误诊，临床应引起重视。可合并消化道症状，如腹泻，极少数患者合并消化道出血，表现为黑便，可能由于军团菌侵袭消化道黏膜所致。呼吸道症状早期表现为干咳，随着病程进展，出现咳痰，伴或不伴咯血。笔者在临床中发现部分军团菌肺炎患者痰颜色特殊，呈橘黄色，此特点对军团菌感染特异性如何，是否为军团菌肺炎疑似病例提供诊断线索，有待于在未来的工作中积累经验。相对缓脉是军团菌感染的体征特点，应予以关注。

军团菌感染常累及多脏器，可伴发肝功能异常、肌酸激酶异常、尿隐血及尿蛋白阳性、肾功能异常。多篇报道 ^{［16，17］}指出，和其他病原菌相比，军团菌肺炎更易出现低钠血症。有学者 ^［17］提出当发现重症肺炎患者出现低钠血症时，应检测军团菌，或覆盖军团菌治疗。其他炎症指标，如血常规、C-反应蛋白、降钙素原等，与其他感染相比无特异性。

军团菌肺炎肺部影像学表现为单侧或双侧实变，无特征性改变 ^［18］。但Sakai ^［19］等总结了38例军团菌肺炎的影像学特点，并与肺炎链球菌肺炎影像学进行对比，发现在磨玻璃影中混杂着边缘相对清晰的实变影在军团菌肺炎中较常见，空洞病变在免疫妥协的军团菌肺炎患者可以发生，快速进展的影像学改变可能提示军团菌感染。此外，临床症状有所改善，而影像学改变持续恶化，肺部浸润阴影几周甚至几个月后才完全吸收也可能提示军团菌肺炎的发生。Tan等对确诊为军团病的43例患者的胸片结果进行分析表明，在充分治疗的基础上，临床症状好转1周之内约有1/2以上患者的胸片显示渗出仍呈加重状态，并有新的胸腔积液出现 ^［20］。尽管军团菌肺炎的影像学改变无特异性，但仍可作为观察疾病进展的一种手段。

目前应用于临床的检测方法主要有培养法、尿抗原检测法、核酸检测法、血清抗体检测法、直接免疫荧光抗体法，每种方法都各有利弊。

是诊断军团菌肺炎的金标准，但军团菌对培养条件要求苛刻，需要特殊配制的培养基（BCYE或GVPC），培养时间长（3～10天），标本需要酸处理或热处理去除杂菌，而且部分患者早期无痰，因此培养困难，罕有临床标本培养阳性的病例报告。优势是除了嗜肺军团菌1型LP1型）外，其他菌种也能通过培养法分离鉴定。

该方法对军团菌肺炎的早期诊断较培养法和抗体检测法有着明显的优势。笔者在军团菌肺炎动物模型中发现，军团菌感染后24小时，尿抗原检测即可呈现阳性，提示尿抗原检测为军团菌早期诊断的有效方法 ^［21］。M F Engel ^［5］等的研究表明，尿抗原检测法使诊断军团菌肺炎的时间平均提前了约13天。此检测法简便、迅速20分钟），对LP1型的诊断敏感性及特异性高，且不受用药影响，目前已经成为国外诊断军团菌肺炎的一线方法。该方法的缺点在于仅限于诊断LP1型，因此仅用尿抗原法进行诊断可导致漏诊。

聚合酶链反应法（PCR）可对军团菌核酸进行检测，理论上可以检测所有已知的军团菌菌种及血清型，其敏感性及特异性均高于培养法，但要求专业的操作人员，目前仅在专业的实验研究单位开展。核酸检测法主要分为以下4类 ^［22］：①对所有的基因组进行PCR扩增，再进行限制性酶消化及凝胶分析；②对基因组的特异性区域进行PCR扩增，再行测序分析；③DNA杂交或荧光原位杂交法（FISH）；④以16SrRNA、mip gene或23S-5S基因间隔区为目的基因进行的实时PCR法（real-time PCR）。早年的检测方法为将LP1型同其他血清型区别，需进行基因序列分型（SBT）或PCR后分析。近年来发现脂多糖的生物合成基因，如lpg0766（lpp0831）、lpg0772（lpp0837/wzm）及lpg0773（lpp0873/wzt）等可能成为检测LP1型的标志物，检测后无须再进行核酸测序分析 ^［23］。实时PCR法目前为研究的热门方法，有望于临床广泛开展。

对于非LP1型感染以及无痰患者，血清抗体检测法仍是重要的检测手段。常用的方法包括：间接免疫荧光法（IFA）、酶免疫分析法（ELISA）、微量凝集法（MAA）、试管凝集法（TAA）及免疫色谱测定等。IFA法其敏感性及特异性均高于其他方法，临床应用上具有明显优势。MAA法多用于国外实验室，我国主要应用的TAA法敏感性低。诊断通常需急性期及恢复期双份血清，抗体呈4倍或4倍以上增长，且效价≥1∶128；或单份血清抗体效价≥1∶256时，考虑军团菌感染。军团菌抗体产生晚，20%～30%的患者不产生抗体，因此血清抗体检测法对早期诊断意义有限，但对回顾性诊断仍有重要意义。

是最早用于军团病的检测方法之一。用于DFA法检测的标本有下呼吸道分泌物、肺泡灌洗液、胸腔积液及肺组织等。DFA法多于2～4小时内出结果，在抗生素治疗数天后仍可检出 ^［24］，其特异性虽高，但其敏感性从25%到75%不等 ^{［24，25］}，对操作人员的技术要求高，交叉反应可引起假阳性。因其检测过程需要放射性核素，目前临床应用已很少。

近年来还出现了流式细胞学法及MALDI-TOF-MS法，它们具有早期诊断、快速、简便等特点，但多处于研究阶段或仅在少数专业实验室中应用。

除了以上方法，目前测定军团菌核糖体蛋白L7/L12的试剂已研发，此试剂的原理如下：①所有细菌中均富含核糖体蛋白L7/L12，该蛋白是核糖体大亚基50S的组成部分，且在不同种类的细菌中有特异性；②此蛋白质在细菌的蛋白质合成中是必需的，核糖体蛋白L7/L12的水平随细菌的增长而增长 ^［26］。此类试剂可检测除LP1之外的其他型军团菌，并且可以准确反映肺内军团菌的含量，目前在日本正处于临床试验阶段，有望于不久的将来应用于临床，具有很好的应用前景。

军团菌进入呼吸道后被单核巨噬细胞吞噬，并在细胞内增殖，逃脱宿主免疫。针对军团菌有效的抗菌药物，需要能够穿透呼吸道分泌物，而且能够进入吞噬细胞，并在其内维持一定的药物浓度。青霉素类、头孢菌素类及氨基糖苷类等药物不能穿透细胞膜，对军团菌的治疗无效。而大环内酯类药物（如红霉素、阿奇霉素）、喹诺酮类药物（如莫西沙星、左氧氟沙星）、利福平等可以进入巨噬细胞内，并达到较高的细胞内浓度，从而对军团病的治疗有效。

根据IDSA/ATS和欧洲呼吸病学会（ERS）制订的CAP指南 ^［27］，对于免疫功能正常的轻中度军团菌肺炎患者，可采用单药治疗方案。用于军团菌单药治疗的一线药物推荐呼吸喹诺酮类（莫西沙星、左氧氟沙星）和大环内酯类（阿奇霉素），二线药物为多西环素。C-反应蛋白或降钙素原的检测可能帮助判断单药治疗是否有效。

对于重症病例、单药治疗失败、免疫功能妥协的患者建议联合治疗。关于联合治疗方案，尤其是利福平的联合治疗，目前结论不一。Amsden GW建议联合治疗方案包括一线药物的联合（大环内酯类联合喹诺酮类），或者大环内酯类联合利福平，或者喹诺酮类联合利福平 ^［28］。有研究报道，联合应用克拉霉素和左氧氟沙星、阿奇霉素和左氧氟沙星显示了协同和部分协同作用，联合治疗优于单药治疗 ^［29］。关于利福平联合大环内酯类药物的疗效，Grau S等 ^［30］得出了不同的结论。该研究对32例非重症军团菌肺炎患者进行了观察性队列研究，结果表明，克拉霉素联合利福平治疗军团菌肺炎较克拉霉素单药治疗无额外疗效，且利福平使患者的血总胆红素增高，延长了患者的住院时间。利福平可诱导肝脏CY3A4同工酶，后者能促进大环内酯类药物代谢，降低大环内酯类药物的疗效，不建议两者联合 ^［30］。然而最近，Varner ^［31］等对利福平在重症社区获得性军团菌肺炎联合治疗中的作用进行了评估，该文对4项体内外生物活性的试验研究、6项临床研究、6篇利福平联合应用的病例报道进行了综述。研究结果提示，喹诺酮类可能是军团菌感染时最佳的单药治疗药物；对于免疫妥协、多叶受累的肺炎、糖尿病、长期吸烟、临床表现为重症、单药治疗无效的患者，应考虑在大环内酯类或喹诺酮类药物治疗的基础上联合利福平。关于利福平与大环内酯类药物联合治疗的疗效还有待于今后更多循证医学的证据来判定。另外，应用利福平时尚需注意肝脏损害的副作用，权衡利弊决定是否应用。临床上四环素类药物，如多西环素也常作为联合药物治疗军团菌肺炎。

替加环素是甘氨酰四环素类中的首个药品，其对典型CAP的病原菌以及军团菌均有效。替加环素能很好地在肺组织和肺泡巨噬细胞内浓聚，在体外和动物模型上都显示了良好的抗菌活性。研究发现替加环素对军团菌的体外药敏劣于左氧氟沙星和红霉素，但胞内药敏优于后两者 ^［32］。小规模临床试验证实了其疗效，因此可在患者无法耐受大环内酯类和喹诺酮时用于治疗军团病，但目前尚不推荐作为一线治疗药物。

早期对于军团菌感染的研究即发现治疗不足2周停药的患者易复发或造成病情迁延、吸收延迟 ^［33］。目前，多数学者推荐免疫功能正常的门诊军团菌感染患者至少治疗7～10天，而有合并症、任何程度的免疫妥协、需住院治疗的患者应该接受治疗达21天 ^［28］。治疗的疗程包括静脉用药及序贯口服用药。

笔者在动物实验中发现军团菌肺炎小鼠在其急性期的肺脏、肝脏组织中分离出了非军团菌的其他细菌，提示可能出现了二重感染 ^［21］。其他一些临床研究也提示军团菌肺炎患者易并发二重感染 ^{［34，35］}。临床中许多患者虽积极对军团菌进行治疗，但病情仍然继续进展，难以控制的二重感染可能是患者死亡的原因之一，对于危重病例应予以关注。军团菌感染后引起机体炎症介质瀑布效应，从而导致免疫功能异常，可能为军团菌二重感染的原因所在。早期应用连续肾脏替代疗法（CRRT）治疗，清除过剩的炎症介质，可能对预后有益。对于出现呼吸窘迫综合征（ARDS）的危重患者，机械通气常给予高浓度氧吸入以保证氧合。Tateda等 ^［36］报道高浓度吸氧可加重军团菌肺炎小鼠的肺损伤，进而增加其死亡率。因此，为避免加重肺损伤，体外膜肺（ECMO）治疗是抢救重症军团菌肺炎的有效方法。国外学者也提出由军团菌肺炎引起的ARDS患者，如机械通气治疗失败，可选用ECMO进行治疗 ^［7，37］。已经有许多ECMO治疗重症军团菌肺炎成功的例子 ^［38］。一项对莱斯特的一家ECMO治疗中心回顾性研究表明，应用ECMO治疗的军团菌相关性严重呼吸衰竭患者出院率高达84%，其病死率远低于该中心重症监护室平均病死率（30%～33%） ^［37］。另一项研究 ^［7］回顾性分析了从1994年到2006年由军团菌肺炎引起ARDS并进行了ECMO治疗的患者，这些患者的生存率为43%，也说明ECMO对军团菌肺炎引起的ARDS是有效的治疗手段。军团菌肺炎的另一个重要并发症是肾衰竭。Hemmila 等报道需应用ECMO治疗的重症军团菌肺炎患者，53.7%都需要进行CRRT治疗 ^［39］。ARDS合并肾衰竭的患者存活率仅为33%，而仅有ARDS的患者存活率达70%。另有研究表明，当出现肾衰竭时军团菌肺炎的病死率从15%上升到53% ^［40］。上述研究提示危重病例体外循环支持治疗可能改善预后。

糖皮质激素治疗军团菌肺炎是否使患者获益尚无定论。有研究 ^［41］发现，糖皮质激素对重症CAP的治疗有益，可以减少患者的住院时间 ^［42］。当地塞米松联合其他抗菌药物应用于非免疫抑制的患者时，地塞米松能下调细胞因子的过度表达，从而加快临床治愈的速度，但此作用与致病微生物有关。地塞米松对肺炎链球菌肺炎患者的细胞因子浓度没有影响，然而对于非典型病原体引起的CAP，和安慰剂组相比较，地塞米松使得细胞因子的浓度快速下降。有报道糖皮质激素联合抗军团菌药物成功治疗重症军团菌肺炎 ^［43-45］，但均为个案报道。糖皮质激素治疗重症军团菌肺炎的利弊尚需循证医学的研究加以证实。

军团病被誉为“城市文明病”，随着城市文明水平的提高，空调、洗浴、城市景观喷泉等的发展和普及，军团菌感染的发病率有可能上升。军团菌肺炎易发展为重症肺炎，消化道及精神神经症状、多脏器受累、β-内酰胺类药物治疗无效且快速进展的肺炎应疑诊军团菌感染。关注患者的环境接触史，橘黄色痰可能提供诊断线索。积极开展早期诊断，并对军团菌进行覆盖治疗，避免病情进展。在治疗危重病例时，应关注二重感染，必要时进行ECMO和CRRT支持治疗，以改善预后。

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