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29 耐药时代社区获得性肺炎的个体化治疗
陈佰义
细菌耐药性的不断增加，使得抗感染治疗方案选择处于“成功治疗”与“减少耐药”的两难境地。研究表明，对于重症感染实施“降阶梯治疗策略”不失为平衡“充分治疗”和“过度用药”的有效策略。但降阶梯策略在我国临床实践中出现了一些不容忽视的问题，如对象泛化、过度使用超广谱抗菌药物、过度联合使用抗菌药物等。社区获得性肺炎（CAP）经验治疗也不同程度存在上述现象。以下就耐药时代CAP的个体化治疗谈谈自己的看法，供同道一起讨论。
1.经验性抗感染治疗应遵从基本原则
在正确诊断的基础上，经验性抗感染治疗方案的制订要基于病原体及其耐药性的评估，如此方能做到“有的放矢”和“到位不越位”。
所谓“有的放矢”是指在了解某一感染部位病原体流行病学基础上的个体化评估，从病原学角度来认识感染病将使病原学评估水平极大提高。所谓“到位不越位”是指在耐药时代对感染个体发生耐药的风险进行分层的基础上选择个体化治疗。
2.社区获得性肺炎经验性抗感染治疗中病原体及其耐药性评估
（1）肺炎链球菌是CAP最重要的病原体，CAP经验治疗必须首先考虑对肺炎链球菌的覆盖，并根据耐药风险而选择不同类别的抗生素。我国成人CAP青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）为10%左右，耐药风险包括近期抗生素暴露、近期住院、两极年龄、接触托儿所儿童、基础疾病、HIV感染者、免疫缺陷等。值得注意的是，PRSP会对其他β-内酰胺类药物交叉耐药而呈现多重耐药（MDRSP），而MDRSP对呼吸喹诺酮仍然保持高度敏感和临床疗效。另外，我国成人CAP中大环内酯类耐药肺炎链球菌（MRSP）高达80%以上，单独应用大环内酯类经验治疗CAP需十分谨慎。
（2）非典型病原体包括肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌，在CAP治疗中占有重要地位。虽然目前关注到大环内酯类耐药肺炎支原体问题，但体外耐药与治疗失败关系并未确定，更没有导致病死率增加的报告。
（3）流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌主要通过产酶机制介导对青霉素耐药，其中流感嗜血杆菌产酶率在15%左右，而卡他莫拉菌产酶率达90%以上，但两者对酶抑制剂复合制剂（如阿莫西林-克拉维酸）、头孢菌素类以及喹诺酮类保持高度敏感。
（4）葡萄球菌CAP多发生在流感后的继发性肺炎，影像学可以表现为坏死或空腔变，甚至脓胸。需要指出的是，葡萄球菌并非耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），对是否是MRSA的判断事关抗MRSA药物合理应用。美国流行病学研究表明，社区肺炎中CA-MRSA占2.4%，重症CAP中占5%。提示CA-MRSA在CAP中并不常见，但在重症CAP中其地位有所上升。因此，IDSA建议在病情危重、坏死性肺炎和伴有脓胸时可以经验性覆盖MRSA，并强调在培养阴性后及时停用。我国还缺乏CAP中MRSA的流行病学研究，但皮肤软组织感染（SSTIs）的相关研究给了重要启示。在王辉教授进行的相关研究中，501例SSTIs中仅分离到5株CA-MRSA，说明中国社区感染中MRSA发生率较低。在我国，CAP治疗中需要关注医院MRSA（HA-MRSA）在社区发作（CO-MRSA）的问题。研究表明，在非医院获得性肺炎中MRSA感染的危险因素包括过去的1年中曾有MRSA感染或定植历史、过去30天静脉应用抗生素以及病情重（PSI评分＞120分），可以借鉴这些危险因素决定在CAP治疗中经验性使用抗MRSA药物。
（5）革兰阴性杆菌CAP所致罹患和病死率高，评价CAP中革兰阴性杆菌地位十分重要。研究表明，成人CAP中革兰阴性杆菌占10%左右，其中主要为肠杆菌科细菌中的肺炎克雷伯杆菌和非发酵葡萄糖的铜绿假单胞菌。研究表明，CAP中肺炎克雷伯杆菌所占比例随着年龄增大而增高，其中ESBL发生率为10%，其危险因素包括高龄、误吸、基础心肺疾病、近期抗生素暴露。
3.氟喹诺酮在CAP经验性治疗中的地位
呼吸喹诺酮对多重耐药肺炎链球菌（MDRSP）、非典型病原体、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌、MSSA以及非多重耐药肠杆菌科细菌都具有抗菌活性和临床疗效，由此可确立其在CAP经验性治疗中的重要地位。但在考虑多重耐药肠杆菌科细菌感染、社区发作-MRSA以及不除外肺结核时不建议选用呼吸喹诺酮。大剂量左氧氟沙星和环丙沙星可作为铜绿假单胞菌感染联合治疗中的选择。
4.β-内酰胺+大环内酯类在CAP经验治疗中的地位
肺炎链球菌体外耐药不影响其在联合治疗中的地位。研究表明，联合大环内酯类可以改善重症肺炎链球菌肺炎、住院重症肺炎患者预后。可能的机制包括其覆盖非典型病原体、抑制肺炎链球菌（包括MRSP）溶血素、独特药动学的特洛伊木马效应以及其免疫调节，甚至对铜绿假单胞菌密度感知系统的抑制等。联合治疗中，β-内酰胺选择最为关键。对于非MDRSP可选阿莫西林或阿莫西林-克拉维酸为代表的半合成青霉素、第二代头孢菌素、或头孢曲松为代表的第三代头孢菌素；对于考虑非多重耐药肠杆菌科细菌可选头孢噻肟和头孢曲松等第三代头孢菌素；当考虑多重耐药肠杆菌科细菌风险可考虑头孢哌酮（及其酶抑制剂复合制剂）、哌拉西林（及其酶抑制剂复合制剂）以及厄他培南；考虑铜绿假单胞菌可考虑头孢哌酮（及其酶抑制剂复合制剂）、头孢他啶、哌拉西林（及其酶抑制剂复合制剂）以及亚胺培南、美罗培南为代表的碳青霉烯。
该联合方案和喹诺酮单药方案为CAP治疗多样化提供了可能。
总之，耐药背景下的抗感染治疗应努力做到“个体化”，如此方能实现“多样化”，只有多样化才能延缓每一种抗生素耐药的来临。