上QQ阅读APP看书，第一时间看更新
病例4 常规治疗控制不佳的哮喘
【病例介绍】
患儿，男，6岁，以“咳嗽1个月”于2014年8月就诊于上海儿童医学中心呼吸内科。近1个月每天均有咳嗽，晨起、夜间较剧，偶有活动受限，加用支气管舒张剂后好转，鼻塞流涕明显，且睡眠打鼾明显，有张口呼吸，偶有惊醒、憋气。否认近期感染史，否认异物呛咳史。
既往患儿反复咳喘2年，每年发作5～6次，急性期活动受限，发作时使用支气管舒张剂治疗可缓解，予以沙美特罗氟替卡松粉吸入剂（50μg/100μg）1/1 b.i.d.，吸入6个月余。患儿幼时有较明显的湿疹病史，平素患有鼻炎，家庭鼻腔护理后症状能缓解，睡眠时有轻度的打鼾。父亲有过敏性鼻炎史。
入院时体格检查：
体温 37℃，脉搏 102次/min，氧饱和度98%（未吸氧），呼吸 25次/min，咽部充血，扁桃体Ⅱ度肿大，颅面部无畸形。躯干四肢未见皮疹。听诊心音有力，心律齐，未闻及杂音，两肺呼吸音粗，可闻及呼气相少许哮鸣音。
实验室检查：
血常规：WBC 7.2×10 9/L，N% 65%，HGB 122g/L，PLT 335×10 9/L。总IgE＞200U/ml，过敏原：花粉、尘螨 3.0U/ml（2级）。胸片（图4-1）：两肺纹理增多。肺功能：FEV 1 75.6%，FEF 25～50 51.7%，FEF 75 33.2%，呼出气NO 39.1ppb。鼻咽镜：鼻黏膜苍白、水肿、鼻腔水样分泌物，腺样体肥大。PSG监测：AHI=5次/h，OAI=0.2次/h，夜间最低SPO 2 90%。
图4-1 胸片：两肺纹理增多
诊断：
①支气管哮喘；②过敏性鼻炎；③阻塞性睡眠呼吸暂停综合征。
治疗和转归：
继续予以沙美特罗氟替卡松粉吸入剂（50μg/100μg）1/1吸入，加用孟鲁司特钠咀嚼片5mg每晚口服，氯雷他定片5mg每晚口服以及糠酸莫米松鼻喷雾剂喷鼻。经治疗8周后随访，患儿鼻炎症状明显缓解，哮喘得到了控制，夜间睡眠未再出现憋气。复查肺功能：FEV 1 102.2%，FEF 25～50 92.6%，FEF 75 88.6%，呼出气NO 15.1ppb。鼻咽镜：鼻腔水样分泌物明显减少，腺样体缩小。口服孟鲁司特钠连续16周后复查PSG监测，较前明显改善（表4-1）。继续沙美特罗氟替卡松粉吸入剂和孟鲁司特钠咀嚼片，随访6个月时，鼻炎症状缓解，哮喘控制，夜间打鼾表现明显改善。
表4-1 口服孟鲁司特钠治疗前后PSG监测对比
【重要提示】
1.患儿，男，6岁，病程较长。
2.以咳嗽为主要表现，有喘息史、湿疹史、鼻炎史。
3.结合临床表现及辅助检查，患儿诊断为：支气管哮喘，过敏性鼻炎，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征。
4.常规平喘治疗疗效欠佳，加用孟鲁司特钠、氯雷他定片每晚口服以及糠酸莫米松鼻喷雾剂喷鼻后症状缓解。
【讨论】
支气管哮喘是儿童时期最常见的慢性气道疾病。20余年来我国儿童哮喘的患病率呈明显上升趋势。哮喘可分为急性发作期（acute exacerbation）、慢性持续期（chronic persistent）和临床缓解期（clinical remission）。急性发作期是指突然发生喘息、咳嗽、气促、胸闷等症状，或原有症状急剧加重；慢性持续期是指近3个月内不同频度和/或不同程度地出现过喘息、咳嗽、气促、胸闷等症状；临床缓解期系指经过治疗或未经治疗症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持3个月以上。哮喘控制水平的评估包括对目前哮喘症状控制水平的评估和未来危险因素评估。依据哮喘症状控制水平，分为良好控制、部分控制和未控制。通过评估近4周的哮喘症状，确定目前的控制状况 ［1］（表4-2）。
表4-2 ≥6岁儿童哮喘症状控制水平分级
本例患儿哮喘诊断明确，给予低剂量ICS+长效β 2受体激动剂（long-acting beta 2-agonist，LABA）的理由是：ICS+LABA得到最佳反应的可能性比ICS+白三烯受体拮抗剂（leukotriene receptor antagonist，LTRA）者高1.6倍，比双倍ICS者高1.7倍 ［2］。但患儿近1个月病情反复，每天均有咳嗽，晨起夜间较剧，伴有活动受限，使用应急缓解药物后好转，考虑诊断为“哮喘慢性持续期，未控制状态”。指南指出，如部分控制，可考虑升级或强化升级（越级）治疗，直至达到控制。但升级治疗之前首先要检查患儿吸药技术、遵循用药方案、变应原回避和其他触发因素等情况。还应该考虑是否诊断有误，是否存在鼻窦炎、过敏性鼻炎、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、胃食管反流和肥胖等导致哮喘控制不佳的共存疾病 ［3］。患儿近1个月鼻塞流涕明显，且睡眠打鼾加重，张口呼吸，结合鼻咽镜、PSG结果，可诊断为“中重度持续性过敏性鼻炎、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征”。
哮喘气道慢性炎症有两个通道：激素敏感型介质通道和白三烯通道。糖皮质激素无法阻断哮喘炎症中的白三烯通道，因此同时作用于哮喘患者气道炎症的两条通路，可以达到更好的炎症控制及哮喘控制 ［4，5］。半胱胺酰白三烯由炎症细胞（如肥大细胞和嗜酸性粒细胞）所产生，通过多重机制和白三烯受体结合，使嗜酸性细胞聚集、气道壁肿胀、黏液分泌增加、支气管收缩，从而导致哮喘和过敏性鼻炎炎症和症状的发作 ［6］。多项研究证实由白三烯介导的局部炎症反应和全身炎症反应刺激淋巴组织的增生均参与了睡眠呼吸障碍的发病机制 ［7-9］。2005年孟鲁司特钠首次应用于治疗轻度睡眠呼吸障碍，经治疗后呼吸相关觉醒指数、睡眠压力指数、AHI、OAI均较前有所改善，且具有统计学意义 ［9］。因此，在维持原有哮喘控制药物的基础上，予以该患儿加用孟鲁司特钠咀嚼片、氯雷他定片每晚口服以及糠酸莫米松鼻喷雾剂维持治疗后，经随访，鼻炎症状缓解，哮喘控制，夜间打鼾表现也明显改善。
（唐铭钰）
【评析】
支气管哮喘是儿童时期最常见的慢性气道疾病。常伴发过敏性鼻炎、鼾症等上气道疾病。根据该患儿的病史和相应辅助检查，诊断“哮喘慢性持续期，未控制状态，中重度持续性过敏性鼻炎、轻度阻塞性睡眠呼吸暂停综合征”成立。
该患儿近1个月有咳嗽，偶有活动受限，但加用支气管舒张剂后好转，需首先检查患儿吸药技术、遵循用药方案的情况。患儿查总IgE＞200U/ml，过敏原：花粉、尘螨3.0U/ml（2级），应告知尽量避免接触已知的变应原，如花粉等，做好室内环境控制，如经常通风、被褥衣物保持干燥、不使用地毯等。对季节性发病的过敏性鼻炎患儿，需提示家长在季节前2～3周预防性用药 ［10］。哮喘与过敏性鼻炎的常规预防与教育都应引起重视。
儿童期阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是指睡眠过程中频繁发生部分或全部上呼吸道阻塞，扰乱儿童正常通气和睡眠 ［11］。腺样体和/或扁桃体肥大是其主要病因 ［12］。研究发现OSAS患儿扁桃体组织中白三烯水平及白三烯受体表达均明显升高，且与OSAS的严重程度有关 ［13］。白三烯可以促进离体的腺样体和/或扁桃体肥大细胞增生复制。国外有临床研究证实抗炎治疗能缓解轻、中度儿童OSAS症状 ［14］。因此中华医学会儿科学分会呼吸学组制定的《白三烯受体拮抗剂在儿童常见呼吸系统疾病中的临床应用专家共识》中提出：对于腺样体和/或扁桃体肥大的儿童OSAS（轻、中度为主），可选择孟鲁司特钠和/或鼻用激素治疗，疗程不少于12周；对于腺样体和/或扁桃体切除术后OSAS残存患儿，可选择孟鲁司特钠和鼻用激素治疗12周 ［15］。但孟鲁司特钠治疗OSAS患儿的远期疗效尚需进一步研究。
（张海邻）
参考文献
1.中华医学会儿科学分会呼吸学组，《中华儿科杂志》编辑委员会.儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）.中华儿科杂志，2016，54（3）：167-181.
2.Lemanske RF，Mauger DT，Sorkness CA，et al.Step-up therapy for children with uncontrolled asthma receiving inhaled corticosteroids.N Engl J Med，2010，362（11）：975-985.
3.The Global Strategy for Asthma Management and Prevention.Global Initiative for Asthma（GINA）2015.2015.［2016-01-03］.http：//www.ginasthma.org/documents/4.
4.Peters-Golden M，Sampson AP.Cysteinyl leukotriene interactions with other mediators and with glucocorticosteroids during airway inflammation.J Allergy Clin Immunol，2003，111（1 Suppl）：S37-42.
5.Bisgaard H.Pathophysiology of the cysteinyl leukotrienes and effects of leukotriene receptor antagonists in asthma.Allergy，2001，56（Suppl 66）：7-11.
6.Holgate ST，Bradding P，Sampson AP.Leukotriene antagonists and synthesis inhibitors：new directions in asthma therapy.J Allergy Clin Immunol，1996，98（1）：1-13.
7.Goldbart AD，Krishna J，Li RC，et al.Inflammatory mediators in exhaled breath condensate of children with obstructive sleep apnea syndrome.Chest，2006，130（1）：143-148.
8.Kaditis AG，Alexopoulos E，Chaidas K，et al.Urine concentrations of cysteinyl leukotrienes in children with obstructive sleep-disordered breathing.Chest，2009，135（6）：1496-1501.
9.Goldbart AD，Goldman JL，Veling MC，et al.Leukotriene modifier therapy for mild sleepdisordered breathing in children.Am J Respir Crit Care Med，2005，172（3）：364-370.
10.《中华耳鼻咽喉头颈外科杂志》编辑委员会鼻科组，中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会鼻科学组、小儿学组，中华儿科杂志编辑委员会.儿童变应性鼻炎诊断和治疗指南（2010年，重庆）.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2011，46（1）：7-8.
11.Marcu CL，Brooks LJ，Draper KA，et al.Diagnosis and management of childhood obstructive sleep apnea syndrome.Pediatrics，2012，130（3）：576-584.
12.俞晨艺，蔡晓红，温正旺，等.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征儿童不同治疗方法的临床疗效评估.中华儿科杂志，2015，53（3）：172-177.
13.Shen YE，Xu ZF，Huang ZZ，et al.Increased cysteinyl leukotriene concentration and receptor expression in tonsillar tissues of Chinese children with sleep-disordered breathing.Int Immunopharmacol，2012，12（4）：371-376.
14.Goldbart AD，Greenberg-Dotan S，Tal A.Montelukast for children with obstructive sleep apnea：a double-blind，placebo-controlled study.Pediatrics，2012，130（3）：e575-e580.
15.中华医学会儿科学分会呼吸学组.白三烯受体拮抗剂在儿童常见呼吸系统疾病中的临床应用专家共识.中华实用儿科临床杂志，2016，31（13）：973-977.