当伤害性刺激过于强烈或持续时间过长，超出内源性镇痛系统的调控范围，将不可避免地导致急性疼痛的慢性化。慢性疼痛的主要机制包括发生在外周伤害性感受器水平的外周敏化和发生在脊髓和脊髓上水平的中枢敏化。这两种机制都是疼痛通路相关神经元在细胞和分子水平的长期异常适应性改变，并最终导致疼痛慢性化、敏感化。

此外，慢性疼痛可导致患者并发抑郁症、焦虑症、失眠等精神系统疾病，而这些精神系统疾病引起的负性情感体验又会进一步加重疼痛感觉，从而形成共病状态，这是慢性疼痛发展和维持的另一个重要原因和机制。

外周敏化是外周组织损伤或炎症后，伤害性感受器周围的炎症因子（外在机制）和感受器细胞上受体、通道以及胞质内各种信号通路与核内基因调控相互作用（内在机制）的结果，它是慢性疼痛或急性疼痛慢性化的发展和维持的重要机制之一，其表现为感受器的兴奋性增加包括感受器的兴奋阈值降低、对相同伤害性刺激的反应增大、对非伤害性刺激产生伤害性反应、对刺激产生反应的时程缩短和激活寂静感受器。

外周损伤或炎症可直接激活组织固有细胞如角质细胞、巨噬细胞、肥大细胞和内皮细胞等和体液内各种免疫细胞如嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、树突状细胞、单核/巨噬细胞、粒细胞、肥大细胞等，进而产生各种炎症介质，这些炎症介质直接作用于伤害性感受器细胞膜上相应受体，并通过启动与受体相关联的下游信号转导机制，通过蛋白激酶系统使感受器敏感化。

被炎症介质激活的感受器细胞内的蛋白激酶（protein kinase，PK）系统如PKA、PKC、MAPK、CaMKⅡ、PI ₃K等磷酸化，可以感受伤害性刺激的膜受体如TRPV、TRPA、TRPM、ASICs，以及与伤害性感受器兴奋性相关的离子通道如Na ⁺通道、Ca ²⁺通道、K ⁺通道、Cl ⁻通道、HCN通道等，使感受器敏感化。蛋白激酶的作用还可增加这些受体或离子通道的膜转位，最终通过改变的膜电生理特性而增加感受器的兴奋性。

感受器膜上各种受体和离子通道表达受其细胞体背根神经节内的基因表达调控，外周敏化状态下，背根神经节合成的各种受体、离子通道和信号分子明显增加，并可通过轴突转运至感受器，改变感受器膜或胞内这些分子的表达。

伤害性感受器膜上的TRPV等受体激活后，可以使膜去极化，并促进Ca ²⁺通过TRPV和电压依赖性Ca ²⁺通道进入胞内，Ca ²⁺内流又促进伤害性感受器释放SP和/或CGRP、谷氨酸等物质，这些物质一方面进一步激活膜上相关受体，另一方面又可促进炎症介质的释放，并参与组织炎症和充血水肿的形成。这些综合效应使伤害性感受器的敏感化得以产生、发展和维持。

在某些状况下，外周伤害性刺激或损伤已经去除或愈合（没有刺激信号传入），但机体仍存在疼痛症状；此外，一些临床疼痛症状也无法单纯用外周伤害性感受器激活或敏化解释，如幻肢痛、自发痛、单纯轻触无损害区域皮肤诱发疼痛等。产生这些疼痛的主要原因是疼痛信号传递通路上的脊髓和脑相关神经元发生可塑性改变，即中枢敏化（central sensitization），它是指由于外周炎症或损伤等原因引起的伤害性刺激长时间作用使脊髓和相关脑区的神经元的兴奋性增加（神经元膜兴奋性增加、突触传递增强、伤害性神经元脱抑制等原因），进而对传入的信号产生显著的放大效应，表现为对伤害性的反应增强（行为上表现为痛觉过敏）或对非伤害性刺激产生伤害性反应（行为上表现为痛觉超敏或自发痛），它是慢性疼痛或急性疼痛慢性化产生和维持的重要机制之一。中枢神经系统功能和结构的可塑性是中枢敏化的基础和机制。

功能可塑性表现在分子、突触、神经元和神经网络四个水平。

反复的伤害性刺激导致神经元内的信号转导通路呈现活性依赖性改变，如蛋白激酶系统的激活（磷酸化形式表达增加）和表达增加（如PKC、PKA、CaMKⅡ、MAPK等），这些激酶系统可磷酸化神经元内/膜上的受体或离子通道，从而改变受体或离子通道的功能（如激活阈值降低）或分布（改变内吞或膜转位）。参与中枢敏化重要受体分子有①离子型受体：包括NMDA受体、AMPA受体、P2X受体等，离子型受体对神经元兴奋性的调节时程是毫秒到秒级；②G蛋白偶联受体：多种神经递质或调质如谷氨酸、腺苷、前列腺素、5-HT、阿片肽、大麻素等可激活该类受体，这些受体对神经元兴奋性的调节时程是秒到分钟级；③酪氨酸激酶受体：该受体被各种神经营养因子激活，如脑源性神经营养因子、胶质源性神经营养因子、神经生长因子等，该类受体对神经元兴奋性的调节时程是分钟到小时级。这些受体分子激活后，进一步启动基因水平调节参与神经元兴奋的长时程调节。

突触前神经递质或调质的合成和释放量或释放模式改变，突触后受体表达水平改变（如谷氨酸受体插入）使其对相同的递质释放量表现为反应增强（表现为突触长时程增强），总体表现为突触强度增加。

表现为疼痛相关神经元兴奋性显著增加、自发活动增加、后放电增加（正常情况下，刺激诱发神经元动作电位，去除刺激后动作电位消失；敏化状态下，去除刺激后神经元动作电位仍可维持一段时间）。神经元水平的敏化导致其支配野扩大，出现继发性痛觉过敏（无损伤区域痛觉过敏）。

长时间的伤害性刺激导致不同脑区不同类型的神经元的异常激活或抑制，不同脑区不同类型的神经元之间具有广泛的纤维联系，进而形成神经网络。兴奋或抑制程度不同的脑区组成的疼痛相关神经网络的兴奋性异常变化决定了不同疼痛行为表型。

功能可塑性从某种程度上是结构可塑性的体现形式。长时间反复的伤害性信号传入可导致相关神经系统结构可塑性改变，如突触面积改变、树突棘树目增多和面积增大、轴突再生和异常连接、神经元退行性改变（GABA能神经元）、胶质细胞的数量和体积增加。结构可塑性可能是病理性疼痛长期维持的主要原因。

流行病学研究显示，疼痛人群中抑郁/焦虑的发生率和抑郁/焦虑人群的疼痛发生率均高于各自单纯疾病。人功能脑成像研究为疼痛-抑郁/焦虑共病提供了直接的证据，研究发现，在慢性疼痛和抑郁/焦虑状态下，一些脑区如前脑皮层、前脑扣带皮层、杏仁核、海马和伏隔核等显示出相似的活动变化，疼痛和抑郁/焦虑存在共同的神经解剖基础，可能分享着某些相同的神经生物学机制。在慢性疼痛发展过程中，疼痛的感觉成分和负性情感体验在这些相同的神经环路、细胞和分子水平存在着两者的相互作用，这一相互作用逐渐形成一种恶性循环，通过这些相同的环路、细胞和分子机制加重原发和继发疾病，并进一步形成共病状态。在慢性疼痛患者中使用抗抑郁药物和在抑郁症患者中使用镇痛药物可以在一定程度上阻断这一恶性循环，有利于改善原发和继发疾病。

综上所述，虽然人类与疼痛进行了长期的抗争，也发现和合成了多种具有镇痛作用的药物，但当前相当一部分疼痛患者，尤其是慢性疼痛患者仍饱受痛苦的折磨。近20年来，随着多种动物疼痛模型的提出、分子生物学技术以及神经功能影像技术的发展，疼痛机制的研究取得了显著的进步。急性疼痛信号在体内的转导、传递、感知和调控过程，相关的神经通路、神经元、伤害性感受器、神经递质/调质、受体、信号分子、基因逐步被认识。慢性疼痛时，NMDA受体的过度活化、GABA能神经元去抑制以及胶质细胞与神经元的相互作用被认为是突触功能和结构可塑性改变的重要机制，并最终导致了外周和中枢敏化、疼痛迁延和疼痛慢性化。尽管我们对疼痛的机制有了越来越多的了解，但如何把动物实验的结果转化到临床疼痛的治疗中，如何理解临床同一疾患却出现不同的疼痛表现，如何理解不同的分子机制与临床疼痛表现的关系，如何处理抑郁、焦虑与疼痛共病等一系列的问题还需要我们进一步的临床和实验研究，从而揭开疼痛发生机制的“神秘面纱”，更好地治疗急、慢性疼痛患者。