20世纪60年代，病毒性癌基因的发现，为特定基因可以诱发肿瘤提供了第一个证据。本节描述原癌基因的正常细胞功能和引发癌基因激活、导致恶性肿瘤的过程。 RET癌基因在本节的最后一部分进行阐述。

迄今为止，我们发现每一种肿瘤都表达将近100个癌基因的特征。癌基因表现为显性促生长基因，因此，只需一个基因拷贝发生突变就可以影响细胞的生长或表达。虽然癌基因在肿瘤发生中发挥重要作用，但单个癌基因的活化不足以导致肿瘤。

癌基因最初在肿瘤病毒中被研究。这一点反映在其名字中，通常由表示病毒引起的肿瘤类型、病毒感染的动物种类或首次分离出病毒的科学家的三个缩写字母组成。例如， ABL癌基因以科学家Abelson和该基因引起的肿瘤（白血病）命名，而 ras癌基因的命名源于其第一次从鼠肉瘤病毒中分离。人类癌基因的标准名称是用斜体大写字母表示，而非人癌基因用斜体小写字母表示。

癌基因源于被称作原癌基因的正常细胞基因。与原癌基因的字面意思不同，该基因的主要作用不是引起肿瘤。相反，原癌基因在细胞周期调控、细胞信号途径和DNA修复方面扮演着重要角色。大多数原癌基因参与了细胞的信号传导途径（图3.7）。原癌基因在整个进化过程中高度保守，并对正常组织的分化至关重要，尤其是在胚胎发生过程中。

简单来说，“哨兵”原癌基因识别到可能对细胞构成威胁的外在刺激，然后开始发送警告消息到细胞核。信息先传导至最近的信使基因，接着一级级传递到下游基因，最终到达细胞核。细胞核将评估威胁，并决定是否要开启或关闭相应的基因表达。信使基因同样传递来自细胞核的信息。信号通路中的任何一个环节出现问题，都会对细胞及其邻近细胞的功能和完整性产生重大影响。

我们根据原癌基因的功能和在细胞中的定位对其进行分类。原癌基因的主要类型描述如下：

人体内有几种特定的生长因子作为胞内信号参与细胞生长。生长因子从细胞膜分泌。生长因子基因包括 INT-1和 SIS。这些原癌基因的突变会刺激邻近细胞生长，并使基因忽略停止增长的信号。

信号转导途径始于生长因子与受体的结合。大多数生长因子受体是位于细胞质中的酪氨酸激酶。比如 HER2/NEU、RET、MET和 ERBB-1。受体基因的突变可导致受体产生过多，反过来这将使细胞对外部刺激更加敏感。细胞对受体产生过多的反应是分裂为两个细胞，只要细胞能感受外源受体的存在，这一过程就将持续进行。

某些原癌基因充当生长信号的胞内信使。这些基因是酪氨酸激酶，位于胞质或胞核。包括 SRC和 ABL基因。突变的信使基因发送错误信息给细胞核，从而引发增强的生长和增殖反应。

信号转导原癌基因充当胞内信使。这些基因与鸟嘌呤-5′-三磷酸（GTP）结合，存在于细胞膜内膜。异常基因导致过度增殖，例如信号转导基因 RAS（如 K-RAS、H-RAS），人类三分之一的肿瘤中都发现了突变的 RAS基因。

细胞周期蛋白依赖性原癌基因（例如 CDK2和 CDKN1A）帮助启动和维持细胞周期。许多这些原癌基因起负调节作用，以暂停有丝分裂，评估基因组的完整性，并根据需要进行DNA的修复。

细胞信号传导途径的最后是核因子，它可以激活DNA复制或转录。核转录因子包括 N-MYC、JUN和 FOS。突变的核转录因子可以使细胞无限期地生长而不依赖于任何细胞外因子。

原癌基因到癌基因的转化称为活化。癌基因的活化导致蛋白质产物过表达、过度活化、失调或错误定位。癌基因的激活多发生在癌变的演变阶段而不是起始阶段。单个癌基因的激活通常不足以引起恶性转化。

癌基因的活化通常发生在体细胞水平而不是生殖系水平。事实上，只有极少数癌基因在生殖系水平活化（即遗传性肿瘤综合征的基础）。比如 CDK4、KIT、MET和 RET原癌基因（表3.3）。

在体细胞水平，有几种不同的机制可导致癌基因激活，尽管有些表现出肿瘤特异性。这将在随后的章节中讲述。

细胞复制中的一个简单错误可以导致癌基因的功能亢进。这些“功能获得型”点突变是癌基因激活的最常见形式。例如，在膀胱癌中，RAS癌基因与其正常前体有一个碱基对的不同，这将导致一个氨基酸的替代。发生在外显子和内显子连接处的剪接突变，同样会导致癌基因蛋白产物的改变或失效。

易位和倒位可以通过破坏或失活在染色体断裂部位的基因使癌基因激活。这类染色体重排似乎是恶性血液病的一个常见原因。例如，位于第9号染色体的 ABL癌基因，当其与位于第22号染色体上的 BCR基因（以 Breakpoint Cluster Region命名）融合时就会被激活。这种重排，被称为费城染色体，产生的融合或杂合蛋白具有促进生长的性能，会诱发白血病的发生。费城染色体存在于约90%的慢性粒细胞白血病。易位和倒位还可以因暴露于某些致癌物质引起，例如放射性碘。

移码突变，如插入和缺失，可通过破坏基因的正常编码区激活癌基因。这种破坏可导致基因功能的改变，并最终破坏基因的稳定。

复制或增殖中的错误可能导致癌基因的拷贝数增多。细胞内癌基因的增多赋予细胞克隆优势。由于基因扩增导致过表达是多种肿瘤的共同特征。例如神经母细胞瘤，通常包含 N-MYC癌基因的大量拷贝。

肿瘤的基因组中通常包括整个染色体的增加或缺失，这将导致多种蛋白质产物的过剩或缺乏。如果染色体恰好包含一个原癌基因，就将相应地受到影响。

癌基因首先在病毒中发现。事实上，所有的人类癌基因都被认为有与病毒相对应的地方。由于遗传相似性，病毒可以插入到人原癌基因的结构中，将其转变成病毒癌基因。据报道，这常发生于DNA肿瘤病毒，如Epstein-Barr病毒、人乳头瘤病毒和逆转录病毒，如HIV。病毒暴露与约5%的人类肿瘤有关。

多发性内分泌腺瘤（multiple endocrine neoplasia，MEN），包括2A和2B型，其根本原因是 RET癌基因的生殖系突变。突变的 RET癌基因是显性遗传，MEN2A或2B型的个体患甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）和其他内分泌肿瘤的风险更高（MEN2A和MEN2B的特征见章节4.20）。 RET原癌基因是信号通路中的受体基因之一。具体来说，它是一种酪氨酸激酶基因，编码GDNF（glial cell-derived neurotrophic factor，神经胶质细胞源性神经营养因子）受体。

RET基因位于染色体10q11.2，是具有明确基因型-表型相关性的少数癌易感基因之一。如图3.8所示，特定的 RET突变引起MEN2A或2B，而其他的突变导致家族性MTC或先天性巨结肠。