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第六章 男性生殖道疾病的病理生理学机制
第一节 男性生殖道先天性疾病的病理生理学机制
一、 生殖系统的发育过程及其先天畸形的相关基因
男性生殖道，也称男性泌尿生殖道，包括生精管道（睾丸）、输精管道（附睾、输精管、射精管、尿道）及其附属腺体（精囊腺、前列腺、尿道球腺等）。泌尿生殖系统先天畸形在临床上较为常见，发病率约1‰～8‰，在全部出生缺陷中位居第17位，近年来呈不明原因的上升趋势。研究表明，遗传因素在泌尿生殖系统畸形的发生中可能扮演重要角色。尽管泌尿系统与生殖系统具有各异的形态和功能，在胚胎发育上却具有密切的联系。二者的主要器官、即肾和性腺等均起源于间介中胚层。
（一） 生殖腺的发育途径及相关基因定位
生殖腺由表面上皮、上皮下间质和原始生殖细胞共同发育而成。其过程可分为未分化期和分化期。在未分化期，位于胚体中线两侧、中肾嵴和背系膜之间的生殖腺嵴发育为未分化性腺。之后，未分化性腺在男性中发育成睾丸，在女性中则发育成为卵巢。
1. 控制睾丸生成的相关基因
对于男性控制睾丸生成的相关基因主要分为性染色体基因和常染色体基因两大类。性染色体基因在男性主要Y染色体上的性别决定区Y（sex-determining region Y， SRY）基因。除了 SRY基因以外，一些常染色体和X染色体基因也参与了睾丸的生成。
（1） SRY基因：
胚胎性染色体基因可以调控睾丸或卵巢的器官生成。对于男性而言，Y染色体上的基因决定了性腺原基分化为睾丸，在20世纪90年代，研究证实了 SRY基因是睾丸决定基因。
SRY基因，定位pY 53.3，2.1kb，没有内含子，可分为N-端区、含有一个高活动性组（high mobility group，HMG）盒的中央DNA结合区和C-端区。编码一个204氨基酸残基蛋白。SRY蛋白特异性地与直线交联序列A/TAACAAT/A结合，与十字形的DNA非特异性结合，SRY-HMG盒突变干扰了其弯曲变形和结合能力，因而丧失了转录活性。
SRY的转录过程，包括上游和下游的调节基因还未明确，目前认为Müller管抑制因子（MIF）和芳香化酶基因可能参与了该过程，因为二者的启动子含有SRY-HMG的特异交联结合序列。
Y染色体短臂缺失丢失了 SRY基因，可引起46，XY单纯性性腺发育不全。几乎所有的 SRY基因突变都会引起完全型XY单纯性性腺发育不全，突变的位点在基因本身或基因阶联机制的上游或下游，并且突变通常是点突变。
（2） WT-1基因：
Wiliams肿瘤抑制基因定位于11p13，含10个外显子，在外显子5和7有两个交互剪切位点，因而可产生4种不同的mRNA转录产物。WT-1是一种转录因子，在胎儿的肾脏间质和性腺原基以及成人的Sertoli细胞和颗粒细胞有表达。动物实验研究发现，敲除 WT- 1基因的小鼠的性腺停滞在胚胎早期阶段，提示 WT- 1基因参与性腺原基的早期分化。
（3） SF-1基因：
类固醇生成因子-1（steroidogenic factor-1），对垂体分化、类固醇激素（细胞色素p450基因的组织特异性表达）和Müller管抑制因子（MIF）合成起关键作用。在第9天的胎鼠的生殖嵴、类固醇生成细胞、垂体促性腺细胞和下丘脑有表达。基因定位于9q33， SF- 1基因剔除小鼠无论雌性或雄性都是雌性表型，且性腺和肾上腺缺如。但是人类尚无 SF- 1基因缺失病例的发现。
（4） SOX9基因：
含有SRY样HMG盒的常染色体基因，在发育的睾丸中，特别是Sertoli细胞中表达，位于17q24，3，25，1，该基因发生的单一位点突变在46，XY个体引起46，XY单纯性腺发育不全，在46，XX个体卵巢发育正常， SOX9基因可能在睾丸分化级联反应中SRY基因作用的下游起关键作用。若发生双位点同型突变可能导致胚胎不能存活。
（5） 其他：
临床上有46，XY个体的9号常染色体短臂和10号常染色体长臂缺失的患者，表现为性腺发育不全和两性畸形，该区段可能存在影响睾丸发育的基因，但是具体是何基因尚未被克隆出来。
2. 睾丸先天性发育异常及其相关基因 （1） 隐睾（cryptorchidism）：
又称睾丸下降不全及异位睾丸，为男性生殖系统先天畸形中最常见者之一，发病率高达0.8%～3%。Gorlov等（2002）在60名隐睾患者中发现存在 LGR8基因突变。其他已知的易感基因还包括 SRY、 INSL- 3、 GREAT/LGR8、 SRD5A2、 AR等。近期研究表明，MIF受体基因发生突变的小鼠出现了经过腹腔的睾丸下降，但是睾丸引带内的细胞外基质沉积极少，没有膨大反应发生，提示MIF确实控制了睾丸引带的基质沉积，阻止了尾端的膨大反应。
（2） 男性假两性畸形（male pseudohermaphrodi tism）：
核型为46，XY。内、外生殖器具有两性特征，第二性征异常，部分有女性化表型。造成男性假两性畸形的原因包括：①性腺发育不全，睾丸间质细胞缺乏；②促性腺激素的异常；③睾酮合成的酶缺乏；④雄激素终末器官的敏感性缺乏；⑤5α-还原酶缺乏。与上述原因相关的基因均有可能是造成该病的遗传因素。目前已经证实， AR、LH受体、 SRD5A2、 17β HSD3、 3β HSD2等基因都与该病相关。
（二） 生殖管道的发育途径及基因定位 1. 调控输精管道的基因
有关输精管道调控基因，目前许多问题尚不明确。相关研究多为附睾基因。
附睾特异基因的研究也是近10几年才开展的工作，目前已被克隆出来在附睾中表达的附睾特异基因不超过15种，而人类附睾特异基因目前只有5种。目前对于附睾特异基因的研究主要在美国和德国的实验室开展。近年来，中国科学院上海生物化学研究所张永莲和刘强等在猴身上获得了11个未知附睾基因并进行了克隆，还对附睾区域分布和雄激素调控进行了研究，最终发现 SC- 342、 SC- 177、 SC- 112、 SC- 165这4个基因和人类同源，并且SC-342是附睾高度特异的， SC- 177在人附睾中含量丰富。目前已了解的附睾特异基因主要见表6-1。
表6-1 附睾特异基因相关情况汇总表
附睾基因表达有很多特点，主要表现为：①高度的组织特异性：这些基因主要在附睾表达，在其他组织中鲜有表达或表达很低。②高度的区域性：不少基因，如 B/ C、 HE 2、 EAPI、 GPX 5、 CRES、 SC- 384、 SC- 531等，仅在附睾头部表达，尽管精子成熟（运动能力和受精能力的发育）主要在附睾体部，但是附睾头部作为蛋白合成和分泌非常活跃的区域，在调节角度发挥的作用更大。当然 HE 1、 HE 4、 HE 5、 SC- 177、 SC- 461等主要在附睾体部和尾部表达，也有少部分基因在附睾头-体-尾全长表达。③高度的细胞特异性：许多蛋白及mRNA在附睾同一区域表现出交叉排列的表达特征，在一些主细胞表达强烈，而其相邻的主细胞则表达量很低，这就反映了这些上皮细胞尽管形态相似，但是却可能处于不同的功能状态或具有不同的功能。
附睾基因表达受到雄激素、附睾因子和睾丸因子的调控。这些调控机制的变化都会对与之相关的基因产生影响。
2. 输精管道先天性发育异常及其相关基因 （1） MRKH综合征（Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome，MRKH syndrome）：
先天性无阴道、无子宫或始基子宫，输卵管、卵巢及外生殖器发育正常，称之为Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome（MRKH）综合征。正常情况下女性胚胎发育过程中副中肾管头端发育成输卵管，中、尾端发育成子宫及阴道上段。双侧副中肾管中、尾段发育时相互融合，纵隔消失，形成单一的子宫阴道腔。MRKH综合征患者双侧副中肾管中、尾段早期发育时未能融合即停止发育，形成双始基子宫，阴道上、中部闭锁。近年研究认为发生MRKH综合征系基因缺陷所致，相关基因包括 WNT 4、 HOXA 7-13、 PBX 1、 WT 1、 PAX 2等。
WNT 4在肾发育中起重要作用。Biason-Lauber等人对一位MRKH综合征患者研究发现，该患者存在 WNT 4基因突变。在生殖道的发育中， HOX基因家族成员 HOXA 7-13的表达缺陷可能导致MRKH综合征。此外，在早期发育中发挥作用的基因如 WT 1， PAX 2等，也可能是MRKH综合征的候选基因，尽管其具体作用尚不明确。
（2） 先天性输精管缺如（congenital absence of the vas deferens，CAVD）：
多为双侧或单侧完全缺如，包括阴囊段和腹股沟段缺如（外缺如）与盆腔段缺如（内缺如）。囊性纤维化病（cystic fibrosis，CF）是外分泌腺的分泌功能紊乱，可有呼吸道和消化道的异常，在男性生殖道方面常存在附睾的分泌障碍，造成渐进性的精道阻塞，引起输精管闭锁或缺如、附睾结构异常和精囊腺缺如。与CF相关的CFTR基因突变所致的中肾管再通障碍可能是CAVD发病的重要原因。
（三） 尿道的发育途径及相关基因定位
胚胎发育第4～7周，泄殖腔分隔为直肠和尿生殖窦两部分。尿生殖窦继续发育。上方发育成为膀胱，中下部分别发育成为尿道及部分外生殖器（图6-1）。代表性疾病包括：
图6-1 膀胱与尿道的发生
1. 奥皮茨综合征（Opitz G/BBB syndrome）
亦称尿道下裂/咽下困难综合征。表现为内眦距离过宽，正中线部位发育异常如唇裂、喉裂、心脏缺陷、尿道下裂和胼胝体发育不全等。1997年，Quaderi等首次在3个Opitz综合征家族中发现位于Xp22的 MID 1基因突变。之后，Cox、Pinson等也相继证实在类似病例中存在 MID 1基因突变。
2. 尿道下裂
流行病学调查提示，该病在单卵双生子中的发病率较单生子高8倍，提示遗传因素可能扮演关键角色。除DAX 1基因外，有学者认为，性别分化相关基因如 SRY、 SOX 9、 WT 1以及雄性激素功能相关基因如 AR、 SRD5A、 CYP 17、 ZFHX1B、 LH/ GC、Ⅱ型3β-HSD以及HOXA 13等均与尿道下裂的形成有关。
二、 导致生殖系统畸形的环境因素
先天畸形的发生不是单一因素造成的，而是多因素作用的结果。按病因分类只是相对的，即便遗传因素起了决定性作用，也常常是环境因素诱发了基因突变或染色体畸变；反之，当环境因素起决定作用时，畸形的发生常与母体和胎儿的基因型有关。研究先天畸形的环境危险因素，旨在找出并证实哪些因素诱发先天畸形。
（一） 物理因素
已经基本肯定电离辐射和高温都对人类存在致畸作用，而超声波、噪声、非电离辐射与人类致畸因素尚有争议。Petrova A等对切尔诺贝利核暴露结局研究发现：电离辐射严重的地区新生儿先天畸形的发生率明显高于暴露轻的地区。高温是一种人类致畸因素，胚胎受到高温环境的影响，可能引起人类的先天畸形。流行病学报道证实，妊娠妇女早期存在高热病史，后代中出生畸形尤其是神经管畸形的发生率高于正常人群。
（二） 微生物感染
妊娠妇女妊娠期间，尤其在妊娠前3个月的微生物感染不仅会对妊娠妇女造成某些损害，而且可能引起胚胎死亡、流产和各种先天畸形等。目前主要针对巨细胞病毒（CMV）、单纯疱疹病毒（HSV）、风疹病毒（RV）、弓形虫（TOXO）及其他微生物（OTHER）的致畸性进行了较多的研究，但具体致畸机制尚待明确。
1. 巨细胞病毒
一项前瞻性研究采用了ELISA法检测2577例妊娠早期妇女血清中的人巨细胞病毒（HCMV）特异性抗体，阳性者为感染组，阴性者为对照组，采用不同的监测方法动态观察两组胎儿宫内及分娩时状况，结果显示：感染组畸形发生率高于对照组，说明先天性HCMV感染与出生缺陷有密切关系。国内学者用PCR方法对存在先天畸形和无先天畸形的新生儿死亡病例的尸检组织的巨细胞病毒DNA进行检测发现：畸形组CMV感染的阳性率高达46.51%，明显高于非畸形组的6.25%，提示宫内CMV感染与胎儿畸形有关。
2. 单纯疱疹病毒
观察妊娠各期HSV垂直传播情况时发现，妊娠早、中、晚各期及脐血HSVIgM阳性率分别为11.97%、6.38%、0、8.2%。感染组死胎畸形及先天感染发生的相对危险度分别为非感染组的6.6倍和2.2倍。
3. 风疹病毒
有资料表明：妊娠前3个月，如果母体感染风疹病毒（RV），大约16%的婴儿在出生时就存在有严重缺陷，若将后续出现的异常包括在内的话，异常儿可高达30%～35%。
4. 弓形虫
应用放射性 125I标记的弓形虫经鼠尾静脉注入受孕两周的昆明种小白鼠后，结果证实：母体感染弓形虫，胎儿同时受害，尤其孕早期感染严重影响胎儿神经系统发育。我国的流行病学调查也证实，感染弓形虫的妊娠妇女比未感染弓形虫的妊娠妇女产生畸形儿的危险性高4.5倍左右。
（三） 化学因素 1. 有害化合物和重金属接触
目前已有大量的流行病学资料得出工业与环境化合物和新生儿先天畸形有关。研究认为，父方接触苯、电焊烟尘及电焊射线、二硫化碳以及苯乙烯等职业毒物可不同程度的引起子代先天畸形的结局。
苯具有强烈的细胞遗传效应，能引起各种类型的染色体畸变。油漆中的含苯物质是一种致畸很高的化学物质。吕弘道、龚佩云用1∶2病例对照研究方法，调查了围产儿6521名，发现病例组13例接触有害物质的母亲中9例是接触油漆类化学物质。
研究表明，铅具有生殖毒性、胚胎毒性和致畸作用，而且铅的毒性作用存在剂量——效应关系，妊娠期高水平铅暴露可造成不孕、流产、胎儿畸形，即使是低水平铅暴露仍可影响宫内胎儿的生长发育过程，造成畸形、早产和低出生体重等危害。
2. 微量元素与维生素缺乏
锌是人体神经系统发育的必需微量元素，参与人体内200多种酶、核酸及蛋白质的合成，能影响细胞分裂、生长和再生。缺锌可使核酸合成减少，导致蛋白质合成减慢，造成组织和器官的发育出现不同步现象，从而导致畸形。
叶酸缺乏神经管畸形（NTDs）发生的重要危险因素。有资料证实，母亲孕前及孕早期体内缺乏维生素特别是缺乏叶酸有可能会造成胎儿神经管畸形。
3. 药物与农药致畸
某些药物的致畸作用已经得到了证实，如沙利度胺、氨甲蝶呤、汞撒利、苯妥英钠等。一些农药也存在明显的致畸作用，国内学者研究常用农药对人类妊娠结局的影响时发现，孕期暴露的农药品种数与先天畸形发生率之间存在剂量反应关系，也证实了多种农药同时作用对致畸有交互作用。
（四） 内分泌干扰物
根据美国环境局内分泌干扰物筛检评价咨询委员会（EDSTAC）及国际化学品安全规划署（IPCS）的定义，内分泌干扰物（endocrine disrupting chemicals，EDCs）是指能改变机体内分泌功能并对机体、子代或（亚）群引起有害效应的环境物质。EDCs广泛存在于自然界，通过工业生产，垃圾和塑料制品的焚烧，日常生活中如清洁剂的使用，农药的残留等途径污染水源、土壤、空气。由于不易降解，EDCs可通过生物链的层层聚集浓缩，最终经过人体的消化道、呼吸道或皮肤进入体内，引起多系统功能的改变。
流行病学研究结果表明，近半个世纪以来隐睾、尿道下裂、小阴茎等的发病率明显增加。有关野生生物生殖发育改变、人类男性生殖道畸形率增高以及世界部分地区成年男性精子数量和质量下降的流行病学调查也提示：EDCs与男性生殖系统异常和不育存在因果关系。
EDCs对男性生殖系统的作用机制尚需要进一步研究阐明。目前的研究结果认为，其主要通过以下途径：
1. 通过受体途径干扰内生激素
EDCs与雌激素受体（ER）结合并诱导ER的二聚体化，在反式作用雌激素反应元件（ERE）控制下特异性地与细胞核内DNA结合域结合，诱导或抑制有关调节细胞生长和发育的基因转录，启动一系列激素依赖性生理生化过程。
2. 直接调节细胞信号途径产生应答
农药硫丹（endosulfan）可阻断γ氨基丁酸（GABA）调控氯离子通道，可促进和加强有丝分裂。有些EDCs还能通过第2信号途径的细胞机制产生作用，但这一类作用途径是否对男性生殖系统产生不良影响尚需进一步研究。
3. 受体-配体凋亡途径
Fas ligand（FasL）与靶细胞表面Fas受体（FasR）结合后，与含死亡结构域的Fas相关蛋白（FADD）结合，形成由Fas/ FADD/pro-Caspase-8（或10）组成的DISC（death inducing signal complex），pro-Caspase-8（或10）可自身催化成活性异四聚体形式，继而激活下游的pro-Caspase（凋亡级联合反应过程）。
4. 其他途径
壬基酚、辛基酚和BPA等EDCs能够破坏细胞内稳态，通过抑制Ca 2+-ATP酶，影响细胞间Ca 2+的流动性，从而阻碍细胞对钙的吸收。有些EDCs还能直接作用于睾丸细胞，通过抑制睾丸Leydig细胞激素酶的表达，从而抑制睾酮T的生物合成，使得睾丸发育停顿或延迟，并影响其下降。
三、 生殖系统畸形的病因学研究
先天性生殖系统畸形的病因学复杂，很多机制尚不清楚。目前相对明确的有隐睾（cryptorchidism）、尿道下裂和先天性输精管缺如，现介绍如下：
（一） 隐睾
正常情况下，睾丸在其发育过程中要通过腹股沟管沿着腹膜鞘状突下降至阴囊。隐睾症是睾丸未能按正常发育过程下降，在下降途中停留，未能进入阴囊的一种常见的生殖系统先天畸形。
正常睾丸下降的机制是基因调控下神经内分泌因素和机械性解剖学因素复杂的相互作用。一般认为睾丸的下降分为两个阶段，①腹腔内迁移阶段（第一阶段）：人类妊娠10～15周时，睾丸从尿生殖嵴转向腹腔沟内环，此时它是非雄激素依赖的，可能受苗勒管抑制物控制。②腹股沟管阴囊阶段（第二阶段）：发生在人类妊娠26周，这一移行过程可能受睾丸引带移行、附睾发育、雄性激素刺激、生殖股神经和腹压的影响。在睾丸的移行过程中，隐睾相关基因缺陷或调控异常、神经内分泌功能不足和机械性解剖学因素异常构成了隐睾症可能的病因链。
1. Müller管抑制因子（Müller inhibitory factor，MIF）
在隐睾的发病过程中也起了重要作用。在睾丸分化早期MIF除了具有抑制Müller管生长和分化的作用外，可能还有促进睾丸早期发育、出生前肺成熟和出生后生殖细胞成熟的作用。一些研究表明：①实验性腹腔内隐睾的动物伴有Müller管存留综合征；②人类真两性畸形的患者Müller管衍化器官与睾丸下降不全成比例地并存；③由于MIF基因或MIF受体基因突变导致的人类Müller管存留综合征患者因未发生睾丸引带膨大反应，故而其睾丸引带细长，造成睾丸下降不全；④MIF受体基因突变的转基因小鼠出现了睾丸在腹腔的下降，但是睾丸引带却没有发生膨大反应，提示MIF控制了睾丸引带的基质沉积，阻止了睾丸的膨大反应。上述资料均提示MIF对第一阶段的睾丸下降有重要的作用。
2. 雄激素和雌激素的作用 （1） 雄激素：
男性雄激素（androgen，A）主要是睾酮（testosterone，T）和5α-双氢睾酮（5αdihydrotestosterone，5α-DHT）。T主要由睾丸间质细胞分泌。5α-DHT是T经由5α2还原酶催化形成的活性代谢产物。男性血浆中的雌激素（estrogen，E）以其生物活性最高的雌二醇（E-diol，E 2）形式存在。
雄激素在睾丸下降中的确切作用仍不明了。睾丸下降的第一阶段，引带的生长不依赖于雄激素，但雄激素至少促成了睾丸引带的退化。睾丸下降的第二阶段需要雄激素的参与。睾丸引带膨大部的退化依赖雄激素调节。完全性雄激素抵抗患者引带膨大部细胞外基质的吸收受阻，不发生退化。此外，雄激素抵抗综合征患者和缺乏雄激素的实验动物，睾丸引带不能通过腹股沟管。出生前使用抗雄激素药——氟他胺（flutamide）处理过的动物，约50%有睾丸引带移行障碍。
雄激素在睾丸引带的作用部位还不清楚，一种假说是雄激素通过生殖股神经起作用，生殖股神经从尾端后方支配睾丸引带，如果在引带远端切断新生大鼠的生殖股神经，可使睾丸引带和睾丸下降运动停止。在对大鼠进行的实验发现，胰岛素样因子3蛋白和DHT在活体外能增强引带的增长。
（2） 雄激素受体：
原发睾丸女性化突变鼠缺乏有功能的雄激素受体（androgen receptor，AR），表现为隐睾。这表明睾丸引带和雄激素在睾丸下降中起重要作用。只有在睾丸引带存在特殊受体的情况下，雄激素对睾丸引带的作用才显示出来。国内的学者研究也发现：隐睾患儿的睾丸引带中AR低表达，推测AR低表达可能是造成睾丸下降不全的原因之一。
（3） 雌激素：
在19世纪50年代，妊娠妇女经常服用己烯雌酚来支持妊娠，结果发现这导致了很高的隐睾发生率和其他生殖器缺陷。对妊娠大鼠用雌激素（estrogen，E）治疗亦有类似情况发现。一些学者推测，雌激素（E）导致隐睾有可能通过三个途径：①稳定苗勒管，防止苗勒管退化。②过多的E能直接对抗或减弱引带的膨胀或生长。雌激素能直接干扰胰岛素样因子3蛋白（Insulin-Like factor 3 protein，INSL3），而INSL3蛋白却是引带生长所必需的。③雌激素抑制雄激素的分泌，可能是通过间接地减少垂体分泌LH或直接抑制睾丸间质细胞合成T。
3. 胰岛素样因子3蛋白（insulin-like factor 3，INSL3）的作用
是睾丸支持细胞的特异基因产物，也是哺乳动物睾丸的一个主要分泌激素。对18天胚胎鼠的引带的培养后，运用INSL3进行干预发现，引带生长迅速且发育良好，研究还发现INSL3能增强双氢睾酮（DHT）促进睾丸引带生产发育，而单独用DHT则作用很轻微。
4. 生殖股神经和降钙素基因相关肽的作用 （1） 生殖股神经（genitofemoral nerve，GFN）：
生殖股神经（GFN）是从L 1～2脊髓核发出的神经，在啮齿类动物该神经核的大小决定性别二形性，雄性大鼠的GFN核比雌鼠大3倍。如果在出生前用氟他胺阻断雄鼠的雄激素作用就会抑制这种二形性。研究表明，15天龄的胎鼠脊髓存在雄激素受体，和雄激素刺激GFN及其神经核的分化是一致的。大鼠在出生时若在腰的中部横断脊髓，则39%存在隐睾。一项调查发现脊柱裂的男孩中23%存在睾丸未降。L 2脊髓以下损伤的男孩中隐睾发生率为19%，L 1～2脊髓损伤的男孩中，隐睾发生率高达36%。在大鼠的研究中发现切断生殖股神经（genitofemoral nerve，GFN）会导致隐睾。
GFN含有降钙素基因相关肽（calcitonin generelated peptide，CGRP），推测GFN可能是通过释放CGRP作为雄激素的第二信使来控制睾丸下降。在先天性隐睾的鼠中发现，在GFN含有过多的神经纤维，并且神经纤维中含有过多的CGRP，当引带下降至阴囊时，过多的CGRP通过正常的趋化信号干扰而导致隐睾。
GFN假说在啮齿类动物的证据非常充分，但在人类还有待进一步的研究证实。
（2） 降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）：
与降钙素（calcitonin，Cal）来自一个共同的基因。降钙素RNA转录后因剪切点的改变而产生CGRP。CGRP具有多种功能：①调节骨骼肌运动神经乙酰胆碱受体合成；②影响自主神经，促进平滑肌血管舒张，是目前已知在体内作用最强的扩张血管活性多肽；③对感觉神经的痛觉有重要作用；④CGRP可能作为局部调节因子刺激内皮细胞增生；⑤免疫调节作用；⑥存在与性别二形核（如球海绵体脊髓核和GFN），参与在生殖系统方面的调节。
CGRP对睾丸引带的作用已经做了大量的研究。动物实验观察到，新生雄性大鼠的睾丸引带尚未到达阴囊前，麻醉直视下可见到引带有自发的节律收缩，增加腹压或加入人CGRP可以增强引带的节律性收缩。在小鼠的实验也发现，给予CGRP可增加睾丸引带的节律性收缩频率和幅度，并且出生后第1周雄性小鼠睾丸引带的收缩运动最强，和这段时间睾丸引带将要从腹股沟管移入阴囊一致。
在体外培养条件下，CGRP引发睾丸引带的节律性收缩呈现出剂量依赖性。外源性的CGRP在活体内也能引起引带快节律性收缩（100次/分）。
研究显示，CGRP定位在从腰神经1～2神经根发出的GFN的感知细胞内。过多的CGRP通过正常的趋化信号干扰可导致隐睾。
5. 解剖学因素 （1） 精索异常：
精索血管过短一直以来被认为是隐睾的主要解剖异常。精索解剖结构的多样性可能导致其在隐睾症中出现多种多样异常，如果简单地把精索不能延长归因于精索血管过短显然有失偏颇。在隐睾症发病机制中，继发于精索延长失败所致的隐睾发病率公认为1%～2%。
（2） 睾丸引带异常：
睾丸引带参与了睾丸下降全过程，最近研究表明，经腹股沟阴囊下降阶段主要由雄激素调控下促进降钙素基因相关肽（CGRP）释放，进而促使睾丸引带生长、移行和退化的完成。由于睾丸引带通过主动或被动移行牵引睾丸下降，因此，睾丸引带异常是隐睾症重要病因和解剖异常之一。国内外的临床观察研究均发现隐睾存在睾丸引带附着部位异常。睾丸引带异常附着点的高发生率表明在睾丸下降过程中存在睾丸引带移行受阻、错位以及退化障碍等多种异常。
（3） 鞘状突异常及腹股沟管异常：
睾丸的正常下降有赖于胚胎发育过程中睾丸引带移行、鞘状突形成并开放以及腹股沟管扩张等多器官组织相匹配。这种组织器官间相互适应的精确调控的机制有待进一步研究。相关研究提示这种调控的失控是造成隐睾的原因之一。临床上观察到隐睾症患者常常并存鞘状突异常，在隐睾症中鞘状突未闭发生于半数以上的患者。鞘状突未完全退化留下纤维样非弹性组织可能与隐睾症发生有关，发育不全的组织将阻止随着躯体生长的精索发育延长，使精索将睾丸固定在较正常更高的位置。
（二） 先天性尿道下裂
尿道下裂是一种常见的男性泌尿生殖系统的先天性畸形，是20余种性分化不良疾病的表现之一。尿道下裂的临床表现形式多样，大多数尿道下裂患者病因仍不清楚。目前的研究认为，尿道下裂可能是一个系统性的生殖内分泌发育异常的结果。尿道下裂的发生与差异可能与雄激素的代谢及其受体的数量、质量及结构等密切相关，也可能与INSL、LH受体基因等相关内分泌基因有关。
1. 基因异常
大多学者认为，尿道下裂为多基因遗传疾病，且发病具有家族倾向。
（1） 雄激素合成及作用过程相关基因：
早期的研究认为尿道下裂主要呈常染色体显性或隐性遗传。其中，最受人们关注的是Ⅱ型5α-还原酶（steroid 5α-reductase type 2，SRD5A2）、3β-羟类固醇脱氢酶和17α-羟化酶的缺陷。徐家杰等对96例国人尿道下裂患儿SRD5A2基因的全部外显子进行测序后发现14例存在8种突变（5种错义突变，同义突变、无义突变、移码突变各1种），其中11例为第4外显子突变，其中还新发现尿道下裂存在Q6X，H232H，F234L及移码突变4个突变位点。国内研究人员应用PCR技术及基因序列测定对90名中国尿道下裂患儿的常染色体进行研究发现其中的24名患儿存在 SRD5A2、 AR及 WT1等基因的不同突变，特别是 SRD5A2基因的突变更明显。还有研究人员采用突变扩增系统对23例先天性尿道下裂患儿进行了 SRD5A2基因的检测，发现3例存在第4外显子突变，2例为纯合子突变（Arg 227 Gln），1例为双重合型突变（Arg 227 Gln/ Phe 186/Leu）。Ⅱ型5α-还原酶基因研究较多，其结果显示不管在轻型、重型和有家族史尿道下裂中均发现有此基因突变，Bowman等研究发现5α-还原酶抑制剂可以引起小鼠肛生殖距离缩短和乳头发育异常，且与尿道下裂的发生率有剂量依赖关系。虽然5α-还原酶缺陷病在我国并不少见，已发现其基因突变在尿道下裂患者中所占比例很高，但与先天性尿道下裂发生的关系仍有待进一步研究。
除 SRD5A2基因的突变会导致SRD5A2缺陷并可能最终引起尿道下裂外，3β-羟类固醇脱氢酶（3-α-hydroxysteroid dehydrogenase，3βHSD）和17α-羟化酶（17α-hydroxylase）的缺陷亦被发现可能与尿道下裂的发生有关。Aaronson等报道50%的尿道下裂患儿存在睾酮生物合成缺陷，33%的尿道下裂患儿存在3β-羟类固醇脱氢酶单独或复合（与17α-羟化酶或17，20-裂解酶）缺陷。在国人尿道下裂中，3βHSD的缺陷发生较少，唐华建等对我国47例尿道下裂患儿的静脉血进行PCR及SCCR分析，只发现2例外显子突变的3βHSD基因。
17α-羟化酶（17α-hydroxylase，CYP17）是睾酮合成中的关键酶，受 CYP17基因调控，由于CYP17突变物E305G缺乏17，20-裂解酶活性，无法介导17α-羟基孕烯醇酮转化为脱氢异雄酮（DHEA），从而导致包括尿道下裂的多种男性畸形。近来研究发现E盒结合锌指蛋白（zincfinger E-box binding homeobox，ZEB蛋白）基因2（简称ZFHX1B）的突变或缺失常可致多种畸形的发生，包括尿道下裂和肾管道的畸形。
（2） 雄激素受体基因：
雄激素受体（androgen receptor，AR）的异常和尿道的发育，尤其是对尿道下裂的发病具有重要影响。国人资料表明AR基因的突变与尿道下裂相关。研究提示国人尿道下裂中AR基因的突变率（4.3%）较国外报道的高（国外为1%）。AR基因外显子突变可发生在第4外显子突变和第7外显子突变，其中AR基因第7外显子的突变在国人尿道下裂患者中更为常见。另有研究表明，AR基因中的CAG重复序列越长，AR基因的表达就越少，CAG的重复多态性在正常人中存在种族差异性。徐哲等应用PCR技术对26例患儿外周静脉血进行提取AR基因第一外显子中含CAG重复多态性的DNA片段，再进行DNA自动测序，发现国人尿道下裂患儿中CAG的重复序列明显高于常人，也比国外某些种族高。提示CAG重复序列的异常可能与先天性尿道下裂有一定关系，但这是否增加了国人患尿道下裂的易感性还需进一步探索。
（3） 性分化相关基因：
随着Y染色体的性别决定作用被逐渐认识，性别决定相关基因与男性生殖发育的关系受到普遍关注。其中 SRY、 SOX9、 WT1、 HOX以及 DAX1等基因均有研究提示，其与尿道下裂的发生有一定的相关性。特别是对男性性别决定的关键基因- SRY基因与尿道下裂的关系近年来在国内外备受关注。刘国庆等报道42例尿道下裂中有2例 SRY基因缺失，李强等发现95例尿道下裂中有4例 SRY基因缺失，其患儿均为重度尿道下裂。部分尿道下裂患儿有 SRY基因的缺失或突变，可能与细胞分裂过程中受内外环境有害因素的影响有关。但同时周李、王艳平等应用相同的PCR分析方法分别对随机选择的23例、90例先天性尿道下裂进行了 SRY基因的检测却未发现有此基因的突变。因此尽管 SRY基因在男性生殖发育中的作用是非常明确的，但其与尿道下裂的关系还有待进一步研究。
2. 染色体畸变
尿道下裂染色体核型分析对明确性别模糊的尿道下裂患儿的发病基因、发病机制以及确定临床诊断、选择治疗方案等均有非常重要的意义。
染色体22q11.2的缺失人群尿道下裂发生率稍高于正常人群。近年来对国人尿道下裂患儿的细胞遗传学分析发现尿道下裂患儿中存在染色体数目及结构的异常。通过取尿道下裂患儿外周血做G显带染色体分析发现异常的染色体核型可为（49，XXXXY）、（45，XO）、（46，X/46，XY/47，XYY）、（46，XX）、（46，XX/46，XY）、（46，X，-Y，5ace/45）、（46，XY，大Y）等。但染色体核型异常的比例却未有数据显示。游慧灵等对我国云南省的14例尿道下裂患儿外周血染色体检查发现，其中半数存在性染色体核型异常。云南是我国多民族省份，因此先天性尿道下裂性染色体异常是否存在种族差异性需待进一步研究。
3. 内分泌因素
雌激素和雄激素的相互平衡对正常尿道的形成及人类阴茎平滑肌的生长有直接的影响。尿道下裂主要与体内睾酮不足，包括量的减少、质的下降以及合成过程中，如3β-羟类固醇脱氢酶、17，20-裂解酶、17β-羟类固醇氧化还原酶等酶的缺乏相关。其根本原因可能在于下丘脑-垂体-睾丸轴的发育延迟，但尚缺乏进一步的研究证据。
动物实验证实，黄体酮能导致大鼠雄性后代出现尿道下裂，病例对照研究发现孕激素可能增加患尿道下裂的危险性。
值得注意的是，大量调查资料显示环境中存在多种干扰人类内分泌功能的物质，大部分具有干扰雌激素的作用，称为环境类雌激素（environmental estrogens，EEs）。EEs可通过模拟或抵抗内源性激素，影响雄性激素代谢途径和正常的细胞信号传递，干扰胎儿的下丘脑-垂体-性腺轴，甚至可改变基因的稳定性。许多学者认为胚胎时期接触EEs的增多与全球范围内尿道下裂和隐睾的发病率日益增高有关。
4. 异常的细胞间信息传导
在人类皮肤、尿道、前列腺等组织均有表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）的存在，EGF能促进多种细胞增殖分化，可促进泌尿生殖道表面上皮的新生和愈合。有研究发现：母体的EGF可以逆转氟他胺拮抗雄性激素的作用；EGF可以刺激胎盘hCG的释放，使胎儿雄激素分泌增加，而雄激素又能增加男性生殖道EGF水平，形成良性互动，促进新生儿尿道上皮的融合。国外的研究发现，尿道下裂患儿包皮组织中EGF值较正常减少，推测EGF的下降与尿道下裂的形成有关。
（三） 先天性输精管缺如
先天性输精管缺如（congenital absence of the vas deferens，CAVD）是男性梗阻性无精子症及不育的重要原因，多为双侧或单侧完全缺如，部分缺如者少见，包括阴囊段和腹股沟段缺如（外缺如）与盆腔段缺如（内缺如）。CAVD常合并肾发育缺陷或囊性纤维化病（cystic fibrosis，CF）。近10余年来，随着对CF的分子生物学研究不断深入，CAVD的病因学研究取得了很大进展。
在CAVD的发病中，有囊性纤维化跨膜转运调节物（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）基因突变和中肾管发育缺陷两种理论。
1. CFTR基因突变与CAVD
囊性纤维化病（cystic fibrosis，CF）是一种致死率很高的常染色体隐性遗传病，在西欧、北欧和北美白种人中发病率较高，致病基因的携带率高达4%。CF在东方人中的发病率很低，约为1/100 000。
CF的致病基因位于7号染色体长臂3区1带（7q31）上，编码产物为CFTR。CFTR是1条由1480个氨基酸组成的多肽链，具有氯离子通道功能，与上皮细胞的正常功能有关。基因突变可使其功能失活，导致具有外分泌功能的上皮组织出现结构缺陷或功能障碍。
研究发现，80%～91%的男性CF患者可表现为先天性双侧输精管缺如（congenital bilateral absence of the vas deferens，CBAVD），而50%～80%CBAVD患者可检出至少1个CFTR突变基因。在CBAVD患者中，最常见的单一基因突变为ΔF508突变，ΔF508的检出率高达62%。另外在CAVD患者中还检出CFTR基因启动子的突变。Mickle等发现，38%先天性单侧输精管缺如（congenital unilateral absence of vas deferens，CUAVD）患者存在CFTR基因突变，但这些患者的对侧输精管均有梗阻，而且都未合并肾发育不全或肾缺如。
2. 中肾管发育缺陷与CAVD
大多数合并肾缺如的CAVD患者中，均未能检测到CFTR基因突变，这一现象引起人们关注。
Schlegel等认为，CAVD的发生可能与中肾管发育缺陷或与原始生殖管道分泌缺陷导致的中肾管再通障碍有关。CAVD合并肾发育不全的病例，反映了中肾管缺陷出现在胚胎第7周前，此时，输尿管芽还未与中肾管分离。正常发育情况下，胚胎第12周后，中肾管上端与睾丸融合，在睾丸分泌的雄激素作用下，使中肾管再通，演变为输送精子的管道。CFTR基因突变可引起中肾管发育和睾丸分泌障碍，使中肾管的再通受阻，阻碍输精管的正常发育，导致输精管缺如或闭锁。第12周后才发生CFTR基因突变，由于输尿管芽已经与中肾管完全分开，故不影响肾的正常发育。