对男性不育所做的细胞遗传学研究已证实，因细胞遗传导常所致不育占2%～21%。男性相关染色体及基因的正常是维持正常生殖功能的基础。性染色体及相关基因的异常从胚胎时期开始就影响性别的正常分化，在临床表现为性分化异常。精子的产生受到基因的调控，有关基因的异常（丢失、突变）可影响精子的正常发生，患者表现为无精症、少精症、弱精症、畸形精子症等。因此，性染色体及相关基因的异常是男性不育的重要原因之一。

随着现代科学技术的进步，运用卵胞浆内单精子注射技术（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）将单一精子注射入卵子内使其受精成为现实，该技术仅需数条精子就可以达到受精、妊娠，是严重男性因素不育患者的最有效治疗方法。但新的问题随后出现，即一些有不育症问题的男性通过辅助性生育技术可以得到一个儿子，但这些男子可能会把不育症传给他们的儿子。原因就是有无精症、少精症或弱精症的男子，常常具有遗传缺陷。因此，非梗阻性无精子症（non obstructive azoospermia，NOA）男性在接受ICSI前，必须进行染色体和Y染色体微缺失检查，给予合理的治疗，防止患有同样遗传缺陷病后代的出现。

性染色体异常临床常表现为先天性睾丸发育不良和无精症、少精症或弱精症，如Klinefelter综合征（先天性睾丸发育不全）、XYY综合征、性逆转综合征（46，XX男性）、Kallmann综合征、Noonan综合征、单纯支持细胞综合征等。这些遗传病在第十一章均有详细描述，本节不再赘述。本节仅从基因异常角度，对Y染色体微缺失、CFTR基因缺陷和生殖相关基因的异常进行介绍。

Y染色体为男性所特有，与男性特有的遗传性状密切相关。在人类46条染色体中，Y染色体是较小的一条，约含5.9×10 ⁵kb的DNA，其中60%位于长臂Yq12，短臂约含1.3kb的DNA。Y染色体上95%的DNA为非重组区，其中很多基因为非等位基因。因此，Y染色体独特的单倍性决定了Y染色体上的基因微缺失或突变常产生Y连锁遗传效应。主要临床表现为无精症、少精症或弱精症，从而导致不育。

1976年，Tieplolo和Zuffardi发现无精症患者有Y染色体长臂（Yq11）缺失，故称该部位为无精子因子（azoospermia factor，AZF）。目前认为控制精子生长的基因位于Y染色体长臂远侧的常染色质区，该部位有无精子因子AZF，现已明确至少有3个精子生成部位（AZFa、AZFb、AZFc），分别位于Yq11的近端、中间和远端。AZFa区域内有 USP9Y、 DBY和 UTY等与精子生成相关的候选基因，AZFa发生缺失的频率最低，但后果最严重。多数情况下发生整个AZFa缺失，表现为严重的少精症和单纯支持细胞综合征。AZFb区域内有 RBMY、 SMCY、 EIF1AY和 CDY2等候选基因，AZFc区域内有 DAZ、 CDY1等候选基因，AZFb和AZFb+c也表现为无精子症或少精子症。无论是整个AZFba还是AZFb缺失，或者AZFb+c缺失，通过睾丸活检等手段获取精子的机会几乎为零。AZFc发生缺失的频率最高，情况也比较乐观，缺失者精子计数从无到正常，但通常伴有精子形态异常。欧洲生殖协会研究表明，因AZFc缺失导致的无精子患者采用ISCI等技术辅助生育效果一般比较好。但这些患者的男性后代也会发生AZFc缺失。

现已明确的Y染色体致病基因还有 SRY基因和外耳道多毛基因等。 SRY的表达决定了未分化性腺向睾丸分化，如果该基因点突变或缺失，将导致性腺发育不全。外耳道多毛基因将导致男性青春期开始外耳道长出2～3cm的丛状黑色硬毛。

Y染色体微缺失的发生机制目前尚有争论。精子的生成是一个复杂的过程，估计有2000个基因参与调节，但绝大多数位于常染色体区，只有30个基因位于Y染色体上，并且Y染色体上的基因不参与生殖以外的其他生理功能的调节。Y染色体上仅有几十个基因，在有丝分裂期间不能进行DNA的修复。因此，认为Y染色体发生缺失，比其他染色体显得容易。有学者提出Y染色体微缺失是一种随机事件，可能是遗传因素或环境因素所致。有研究表明，Y染色体微缺失是由于基因重组造成的，这与Y染色体上有大量高度重复和回文序列特征有关。

囊性纤维化转膜传导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）是一个含有1480个氨基酸残基的蛋白质，其编码基因被称为 CFTR基因。 CFTR基因位于7号染色体，该基因与环磷酸腺苷（cAMP）调节氯离子通道有关。 CFTR基因突变对人类生殖有重要影响，是一种常染色体隐性遗传病。

囊状纤维化（cystic fibrosis，CF），亦称囊性纤维变性。是一种广泛性的外分泌腺功能紊乱的疾病，影响多种脏器分泌物的清除，可引起呼吸道反复感染、胰腺和肝脏分泌障碍以及不育症。在男性生殖系统的病理变化主要有输精管闭塞或缺如（95%）、附睾的畸形和精囊腺的缺如，同时有附睾的分泌障碍，常表现为渐进性精道阻塞而引起梗阻性无精子症。囊状纤维化多见于白人。现已知囊性纤维化跨膜传导调节蛋白（cystic fibrosis transmembrane con-ductance regulator，CFTR）基因的缺陷与囊状纤维化发病密切相关，CFTR基因的缺陷可能引起上皮组织中电解质转运的异常。

先天性双侧输精管缺失（congenital bilateral absence of the vas deferens，CBAVD）在男性不育症中占1%～2%，在梗阻性无精子症（obstructive azoospermia）中占到17%以上。研究发现CBAVD与囊性纤维化（CF）有关，对CBAVD患者CFTR基因的广泛分析表明，超过70%的CBAVD患者在CFTR基因上至少存在一处以上的突变。有研究发现，有患者10号外显子第1653～1655位三个碱基TTT缺失，导致肽链第508位苯丙氨酸缺失（ΔF508）。还有患者在2号外显子第225位一个碱基C缺失（225delC）。

在一部分先天性单侧输精管缺失（congenital unilateral absence of vas deferens，CUAVD）患者中也发现CFTR基因的异常，特别是一侧输精管缺如而另一侧输精管有闭塞的患者。

生殖细胞的凋亡出现于精子发生的全过程，包括睾丸胚胎发育期、青春发育期及性成熟期的生殖细胞，生殖细胞凋亡过度或不足都会导致生精障碍。据报道与凋亡相关的基因包括凋亡激活基因和凋亡抑制基因。前者如 Fas基因，后者如 Bcl- 2基因、 p53基因，而 C- myc基因的表达，既可以引起细胞增殖，又可促进细胞凋亡。

Fas基因编码的Fas蛋白是一种细胞跨膜蛋白。在其分子结构中，膜外区的氨基酸序列具有膜受体的特点，可以与其配基FasL特异结合；其膜内区有一段由70个氨基酸组成的肽链，在细胞凋亡过程中发挥着细胞凋亡的传导作用，故将其称之为死亡基因。FasL是一种膜性细胞因子，当与Fas相互结合，可导致表达Fas蛋白的细胞迅速发生凋亡。Northern印迹显示，在正常睾丸组织中即存在Fas及FasLmRNA的表达。Fas/FasL系统可以激活生殖细胞的凋亡。

Bcl- 2基因是与细胞凋亡关系密切的基因家族之一。该家族主要包括 Bcl- 2、 Bcl- X、 Bac、 Bak和 Mcl- 1。其中 Bcl- 2在抵抗细胞凋亡及延长细胞寿命方面的作用最具代表性。 Fas是生殖细胞凋亡的触发基因， Bcl- 2水平的下调是凋亡信号转导过程中最先发生和最关键的步骤之一。 Bcl- 2的过度表达，会导致发育早期的生殖细胞大规模凋亡被抑制，生殖细胞大都停留在精原细胞和双线期精母细胞以前的阶段，精子生成明显减少而致不育。

野生型 p53具有促进细胞凋亡作用，而突变型 p53基因则具有抑制细胞凋亡的作用。 p53基因的表达产生通过参与细胞DNA转录而起作用，具有抗细胞增殖的功能。当细胞DNA损伤时， p53翻译水平升高，使DNA复制受抑，导致受损伤细胞生长停滞于G ₀/G ₁期而不进入S期，为细胞赢得修复DNA损伤的时间，不能得到及时修复的损伤细胞则在 p53中介下进入细胞凋亡途径。研究表明，大鼠睾丸内除成熟精子外的各级生殖细胞核内均存在 p53表达，并且与脱氧核糖酸酶I（ DNase I）基因的表达相一致，而且证实 DNase I与核酸内切酶一样具有导致DNA降解引起细胞凋亡的功能，因此 p53表达与生殖细胞凋亡的启动有关。

它的表达既可以引起细胞增殖，又可促进细胞凋亡，这种相互对立的作用取决于关键生长因子的存在与否。当某些生长因子存在， C- myc可促进细胞大量 C- myc增殖，反之则介导细胞进入凋亡状态。对 C- myc转基因大鼠研究发现， C- myc基因的过度表达对雌性大鼠的生育能力无明显影响，但可以造成雄性大鼠的不育，使大鼠睾丸的生精过程停滞于初级精母细胞的减数分裂阶段，并且发现不育大鼠初级精母细胞的DNA凋亡片段是增加的，这说明 C- myc基因的过度表达导致处于减数分裂期的精母细胞凋亡而造成雄性大鼠的不育。在某些情况下， C- myc基因的双相表达也可导致生精细胞凋亡。

线粒体DNA（mtDNA）是线粒体中的遗传物质，呈双链环状，一个线粒体中可有1个或几个DNA分子。精子mtDNA和体细胞mtDNA结构一样，但数量在精子发生过程中逐渐减少。哺乳动物单个精子中含有约75个线粒体，成熟精子每个线粒体中只有1个mtDNA分子。在整个精子发生过程中，生精细胞内每个线粒体中mtDNA拷贝数由原来的2～5个减少到1个。mtDNA编码13种蛋白质，22种tRNA和2种rRNA。这13种蛋白质都是呼吸链酶复合物的亚单位，与细胞核DNA编码生成的多肽一起参与氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）。细胞通过OXPHOS产生的三磷腺苷（adenosine triphosphate，ATP）占细胞生命活动所需能量的90%以上，因此mtDNA对维持细胞的正常功能起重要作用。精子mtDNA缺失将导致相应编码蛋白的缺失，使OXPHOs发生障碍，精子运动能力相应降低。有研究发现，弱精子症和少精子症患者mtDNA缺失比正常人高，原发性不育患者mtDNA缺失率比继发性不育高。

人类的雄激素受体（ AR）基因被定位于X染色体（Xql1.2-12），包含有8个外显子和7个内含子，全长约90kb。雄激素受体基因突变或缺失可导致雄激素受体缺陷，表现为受体缺失、数量减少或结构异常。雄激素受体缺陷可能至少以3种方式改变受体和激素的结合：①完全废除受体和类固醇激素的结合；②改变配体特异性；③降低受体和类固醇激素的亲和力。这些改变将导致雄激素刺激男性性别发展功能的丧失或减弱。