第20例　高龄粪肠球菌感染性心内膜炎患者并发脑出血

关键词：感染性心内膜炎　脑出血　粪肠球菌　高龄

患者女性，86岁，因“上腹不适、恶心1天”入院。入院1天前晚餐进食龙虾刺身及芥末后感上腹不适、恶心，无呕吐及腹痛、腹泻，无发热，服用小檗碱0.3g无改善，服用安眠药后入睡。因入院当日晨起上述症状无缓解，来我院急诊查血常规：WBC 18.29×10 ⁹/L、N% 91.6%、Hb 123g/L、PLT 303×10 ⁹/L（入院前WBC 14.42×10 ⁹/L、N% 86.6%、Hb 125g/L、PLT 325×10 ⁹/L），ECG：一度房室传导阻滞，无ST-T动态演变，为进一步诊治收入院。

高血压病、冠状动脉粥样硬化、一度房室传导阻滞、老年心瓣膜退行性变、2型糖尿病、糖尿病周围神经病变、高三酰甘油血症、高尿酸血症、骨髓增殖性疾病伴肝脾增大、陈旧性肺结核、慢性胃炎、甲状腺多发实性结节、脑膜瘤、颈椎病、骨关节病、双眼老年性白内障等病史，曾行胃息肉钳除术、回盲瓣及直肠增生性息肉钳除术，否认药物过敏史。

体温36.0℃、呼吸20次/min、血压121/71mmHg。神志清楚，自主体位，皮肤黏膜无苍白及黄染，浅表淋巴结未触及肿大。两肺呼吸音清晰，未闻及干湿啰音。心界不大，心率92次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛、反跳痛，未扪及包块，肝肋下约3cm，剑突下5cm，脾肋下约2cm，质中，移动性浊音（-），肠鸣音2次/min。双下肢不肿，右侧足背动脉搏动稍弱。

血常规：WBC 28.01×10 ⁹/L，N% 92.4%；

生化：AST 92U/L、LDH 875U/L、HBDH 828U/L，CRE、电解质及AMY正常；

便常规（最初两次）：可见红、白细胞中量/Hp，便潜血阳性，后复查正常；

便细菌、真菌、难辨梭菌培养及毒素A测定：均为阴性；

腹部B超：肝大、脾大、右肾小囊肿。

入院当晚感腹胀、排便困难，体温基本正常，予通便治疗后自解稀便及少量胶冻样黏液血便，诊断为“急性胃肠炎，缺血性肠病可能”，予莫西沙星及甲硝唑静脉滴注抗感染7天及禁食、补液、止泻、调节肠道菌群等对症支持治疗，症状逐渐好转。期间曾出现右手掌肿胀及疼痛、握拳受限，右手小鱼际皮肤红斑、波动感及右手中央、示指红肿、触痛，予对症处理后好转。

入院当晚及第8天患者两次出现胸闷、气短、喘息及低氧血症，两肺可闻及湿啰音及哮鸣音，监测TNT阴性，BNP最高9 725ng/ml；心电图：窦性心动过速、阵发房性心动过速、阵发心房颤动；床旁胸片：肺淤血、肺水肿、双侧胸腔积液；超声心动图检查：老年瓣膜退行性病变、主动脉瓣钙化伴关闭不全（轻）、二尖瓣环钙化、二尖瓣、三尖瓣关闭不全（轻-中），估测肺动脉收缩压21～62mmHg，左室收缩功能正常，LVEF 67%～68%，左室舒张功能减退。考虑感染、补液、心律失常等诱因导致急性左心衰竭，予以吸氧、严格限制入量，静脉注射吗啡、加强利尿、单硝酸异山梨酯、重组人脑利钠肽扩血管等纠正心功能，地尔硫䓬及美托洛尔控制心室率、抗心律失常及螺内酯抑制心室重构等积极治疗后心力衰竭纠正。

入院第9天患者再次发热，体温38℃，血常规：WBC 28.91×10 ⁹/L，N% 89.3%，Hb 136g/L、PLT 547×10 ⁹/L，尿常规：尿糖50mg/dl，PCT 0.13ng/ml，CRP 0.96mg/dl；自身免疫性抗体及ANCA等大致正常；床旁胸片：肺水肿及胸腔积液略有好转，左心功能不全状况较前好转；腹部B超：脾大、右肾小囊肿、双侧肾内动脉血流阻力指数增高、硬化改变可能。考虑误吸所致肺部感染可能性大，予头孢米诺钠抗感染4天效果欠佳，改为比阿培南抗感染治疗6天及祛痰等治疗后体温恢复正常，入院第23天复查血常规WBC 23.54×10 ⁹/L，N 89.7%，PCT 0.1ng/ml，超声心动图未见赘生物及明显结构变化，体温正常4天后停用比阿培南。入院第24日夜间患者再次发热，体温最高38.3℃，留取血培养，急查血常规WBC 27.5×10 ⁹/L，N%92.2%，Hb 123g/L、PLT 476×10 ⁹/L；床旁胸片：两肺间质肺水肿，心功能不全有所加重；腹部及胸腔超声：脾大、右肾小囊肿、右肾实质局部隆起回声减低、双肾盂分离、未见腹水、双侧胸腔积液（少-中量）；痰真菌培养为丝状真菌，予头孢他啶、甲硝唑联合卡泊芬净静脉滴注抗感染治疗。

入院第25天凌晨患者突发意识丧失、呼吸浅慢及血压下降，查体双侧瞳孔不等大，左侧4～4.5mm，右侧2mm，对光反应消失，四肢瘫痪，双下肢病理反射阳性，紧急给予气管插管及呼吸机辅助呼吸，多巴胺及去甲肾上腺素升压等稳定生命体征后完善检查：头颅CT：左侧颞叶脑实质内新鲜大量出血并血肿形成，血肿破入脑室内及蛛网膜下腔，左侧脑室体部、第三脑室、双侧脑室后角及脑池系统积血，中线结构明显受压右移，出血总量约150ml，右侧顶骨椭圆形低密度影，考虑蛛网膜颗粒可能；复查超声心动图：主动脉瓣关闭不全（中-重度，较前加重）、左室舒张功能减退，LVEF 60%，BNP 11 237ng/ml；凝血象：PT 17.4S、AT 54.8%、INR 1.44、FIB-C 5.32g/L、APTT 32.4s、TT 14.9s、D-Dimmer 4 453.9ng/ml；血培养结果：粪肠球菌（D群）；PCT 4.18ng/ml。加用甘露醇降颅压、利尿，更换替加环素抗感染，继续升压等积极治疗，患者持续高热、昏迷、低血压，体温38～39.7℃，入院第26日复查血常规WBC 16.08×10 ⁹/L，N 89.3%，Hb 100g/L、PLT 312×10 ⁹/L；超声心动图：主动脉瓣赘生物10mm×4mm、主动脉瓣关闭不全（中-重）、估测肺动脉收缩压34mmHg、左室舒张功能减退、左室收缩功能正常LVEF 65%，考虑急性感染性心内膜炎、急性左心衰竭、心律失常、败血症、感染中毒性休克、急性大面积脑出血诊断明确。根据血培养细菌药敏结果继续予以替加环素抗感染，间断冰毯物理降温，呼吸机辅助呼吸，静脉多巴胺、去甲肾上腺素维持血压，补液、输血、利尿等对症支持治疗。患者意识无改善，体温36.8～38.8℃，血压持续偏低，出现血三系细胞减少、凝血功能异常、肝肾衰竭、电解质紊乱、严重代谢性酸中毒、低蛋白血症等。入院第30天上午患者病情继续恶化，心率减慢与心房扑动2∶1、心房颤动及窦性心动过速交替出现，血压继续下降，血氧饱和度测不出，经积极抢救仍不能维持血压及心率，当日夜间宣布临床死亡。

感染性心内膜炎（Infective Endocarditis，IE）为细菌、真菌和其他微生物（如病毒、立克次体、衣原体、螺旋体等）直接感染导致心瓣膜或心室壁内膜炎性反应，形成以瓣膜赘生物为特征性理损害的一种感染性疾病，赘生物脱落可引起栓塞、感染转移或脓毒血症 ^［1］。临床表现复杂多样，差异很大，死亡率高，预后差。IE的典型临床表现有：发热、杂音、贫血、栓塞、皮肤病损、脾肿大和血培养阳性等 ^［2］。血培养及经胸或经食管超声心动图检查对IE的诊断具有重要意义。近年来由于检验及影像学的进展，IE的诊断指标也有所修改。例如对一些难以培养的微生物进行血清学测试和PCR检测 ^［3，4］；应用电子显微镜、PCR等检测外科手术患者病变瓣膜或栓子组织，以进行快速病原学诊断 ^［5］；心脏三维超声检查、心脏CT和MRI在IE诊断中的应用等。因此，2016年美国AHA的科学声明对Duke标准的主要诊断和次要诊断做了微小的调整 ^［6］。

我国尚缺乏IE患病率的流行病学资料，国外IE年发病率为（3～10）/10万，随年龄增长其发病率逐渐增加，在70～80岁时达到最高，约为14.5 /10万。主要病因从年轻人风湿性瓣膜病转为多种原因，无明确瓣膜疾病、但与医疗活动有关的老年患者及人工心脏瓣膜置换者的IE患者有所增加。男女患病比例≥2∶1，女性患者预后差、接受瓣膜置换术的概率相对小 ^［7］。IE常见病原菌的前三位分别为葡萄球菌、链球菌及肠球菌 ^［7］。近来报道肠球菌菌血症中粪肠球菌占70%～80%，且大部分呈多重耐药 ^［8］。粪肠球菌为上呼吸道及肠道广泛存在的正常菌群，属条件致病菌，其黏附心瓣膜的能力仅弱于金黄色葡萄球菌。机体免疫低下者易发生粪肠球菌异位寄生而导致多系统的感染性疾病。

IE的神经系统并发症较为常见，发生率20%～40%，多发生在IE病程的早期，大部分由赘生物脱落所致，金黄色葡萄球菌性IE易出现 ^［10］，是左心瓣膜病变的标志。表现为：①脑血管病变：脑动脉闭塞包括脑卒中和缺血性脑病，占IE神经系统并发症的42% ^［11］。缺血性卒中是IE最常见的神经系统表现，其次为细菌性动脉瘤和脑出血。脑出血或蛛网膜下腔出血占IE患者的3%～7% ^［12］。②脑实质的感染：如急性脑膜炎和脑脓肿。③非特异性表现：如头痛、癫痫及脑病。合并神经系统并发症的IE患者病死率达58% ^［18］，是IE预后不良的主要决定因素。

IE治愈的关键在于清除赘生物中的病原微生物。抗感染治疗基本要求是 ^［7］：①应用杀菌剂；②联合应用2种具有协同作用的抗菌药物；③大剂量，需高于一般常用量，使感染部位达到有效浓度；④静脉给药；⑤长疗程，一般为4～6周，人工瓣膜心内膜炎需6～8周或更长，以降低复发率。对于合并神经系统并发症的IE，虽活跃期（即患者仍在接受抗生素治疗期间）接受手术治疗存在显著风险，但对于合并心力衰竭、感染无法控制的患者及预防栓塞事件 ^{［6，14，15］}还是应早期手术。国内外指南及共识均强调应由心内科、心外科和传染病专家组成的多学科团队决定手术时机 ^［7，13］。对于无症状性脑栓塞或短暂性脑缺血发作，术后病情恶化者少见，存在手术指征时应及时手术治疗。未昏迷患者排除脑出血，心力衰竭、脓肿、不能控制的感染以及持续高栓塞风险均是手术指征 ^［17］。颅内动脉瘤若有增大或破裂迹象，应考虑外科手术或血管内介入治疗。缺血性卒中并非手术禁忌证，但最佳手术时机存在争议 ^［16］。发生脑出血并发症的患者预后极差，1个月后方可考虑心脏手术。

本例患者为高龄女性，既往有骨髓增殖性疾病、糖尿病等造成自身免疫力低下疾病，因急性胃肠炎及入院初期心力衰竭导致肠道屏障功能受损，肠道内的粪肠球菌通过肠黏膜屏障入血，定植于既往退行性病变的心瓣膜，导致感染性心内膜炎。病程初期因为应用广谱抗生素，临床表现不典型，仅表现为低热、血白细胞及中性粒细胞升高、右手手掌及手指局部红肿疼痛等，虽高度怀疑患者可能存在IE，但多次超声心动图检查并未发现瓣膜损害加重及赘生物。随着感染逐渐加重，迅速表现为高热、贫血、急性左心衰竭、菌性动脉瘤（细菌赘生物脱落）破裂导致急性大面积脑出血及感染中毒性休克等IE的典型临床症状及体征，血培养阳性结果结合超声心动图主动脉瓣反流加重及主动脉瓣赘生物形成等特征性改变，完全符合IE的改良Duke诊断标准 ^［9］，确诊为急性粪肠球菌性IE合并急性大面积脑出血、脑疝、心力衰竭及感染性休克。患者病情危重无法耐受外科手术，药物治疗效果差，最终导致死亡。死亡原因为大面积脑出血。

刘蔚（北京医院心内科　国家老年医学中心　主任医师）

本例为IE合并大面积脑出血病例，较为少见，文献报道约5%的IE患者发生颅内出血，颅内出血为IE患者死亡的独立危险因素，一旦出现神经系统并发症，预后不佳，因此如何早期识别及防治神经系统并发症对患者预后至关重要。既往研究显示109例IE患者中57%存在脑微出血（cerebral microbleeds，CMB） ^［19］，主要分布在皮质区域，因缺乏神经系统症状，常导致漏诊。CMB为颅内出血的独立预测因子 ^［20］，如影像学发现CMB时，应警惕颅内出血的可能。大部分细菌性动脉瘤可以通过抗感染治疗治愈，血管炎引起的致命出血通常发生在IE急性期，因此抗感染治疗很重要 ^［21］。IE并发颅内出血时也需进行有效的抗感染治疗。如为细菌性动脉瘤破裂出血，需考虑行神经外科手术或血管内手术治疗。心脏瓣膜手术会加重颅内出血患者的出血，增加患者的死亡率，因此对于IE合并颅内出血的患者，心脏瓣膜手术至少需要延迟1个月，但往往患者因大面积多发颅内出血无法进行手术，如本例患者。所以，对于高度怀疑或确诊IE的患者，除早期有效的抗感染治疗外，应警惕神经系统并发症，特别是对于左心瓣膜IE或瓣膜赘生物大于>10mm以上的患者，无论有无神经系统症状，及时行头颅CT及MR或脑血管造影协助诊断，必要时行外科手术治疗，改善预后。