![人类六万年:基因中的人类历史](https://wfqqreader-1252317822.image.myqcloud.com/cover/406/31595406/b_31595406.jpg)
大生物时代
参与“人类基因组工程”的国家除了美国,还有英国、德国、西班牙、法国和日本等国家。中国也参与了一部分工作。
2000年6月26日,同一天,英国首相托尼·布莱尔在伦敦作出了同样宣布。
2000年6月26日,这一天从多种意义上都标志着基因时代的到来。为了迎接这一天的到来,无数人经历了艰辛的努力。
2000年6月26日,就从这一天开始,生物科学成为一种“大科学”(big science)。越来越紧密频繁的国际合作交流,越来越多的传统科学领域与生物科学融合,越来越多新的学科和分支开始向上游和下游延伸和发展……与历史上所有学科的开发史都不一样,基因组工程是公开的全球合作。克林顿和布莱尔宣布:基因组工程的结果全部公开,不允许申请基因的专利,世界各国的科学家都可以自由浏览,成果属于全人类。
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Human Genome Project Timeline人类基因组工程时间表
年里发生的生物遗传学中的重大事件1,在251990-1865上半部分:
年里发生的人类基因组工程中的重大事件13,在2003-1990下半部分:
在基因组工程的研发过程中,开发出无数让人难以想象的先进设备和神奇技术,破解了不可胜数的疑难和谜团。文特尔的企业每天都有新的原型DNA出现,几乎变成基因组的一座流水线生产厂……柯林斯和文特尔这两个基因组工程的故事,被写成几十部小说,其中很多成为畅销小说。
1987年,加利福尼亚的伯克利大学找到“线粒体夏娃”。
1987年,美国能源部展开世界上第一个人类基因组工程,他们认为这是原子辐射对人类影响研究的自然延伸,7年时间,预算10亿美元。
1988年,美国卫生部国家健康研究院建立了一个专门研究机构进行人类基因组研究,与能源部竞争。
1990年,很多科学家到国会游说“基因组工程意义重大……DNA密码可能揭开遗传病的机理和其他疾病的根源,可以研发出新的生物药品”……于是,能源部与卫生部的人类基因组工程合二为一。
这是一场疯狂的竞赛,文特尔的传奇经历成为家喻户晓的故事。文特尔本人也被多次评为20世纪和21世纪最有影响的人物之一。
文特尔原来是国家健康研究院的一个生物学家,他从小就是一个调皮捣蛋的家伙。小学时骑着自行车追飞机(机场没有栅栏)而被警察追捕;中学的时代追求女孩子过于热烈,被他的“岳父”用枪顶着脑袋警告;高中的时代曾经静坐示威两天两夜,抗议老师给他一个F(不及格)……1976年,21岁的文特尔来到激战中的越南战场,在一个军队医院担任卫生兵。眼看着上百个战友在他的身边死去,他感到生命没有意义,于是跳进海里打算自杀。他游了很远很远,一条鲨鱼用鼻子顶他的肚皮,似乎在问他:你在干什么?突然清醒的文特尔赶紧回头向海岸游回去……
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左图:2000年完成的人类第一个基因组草稿的打印文本,按照23对染色体编号:仅仅4个字母的文本,相当于200本1,000页的书
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上图:23对46个染色体。人类23对染色体中的22对称为常染色体,最后一对X和Y称为性染色体。23对染色体包含约30亿“文件夹”核苷酸:4种碱基ACTG序列,全部序列称为一个基因组
在人类基因组工程的实施期间,文特尔听说RNA能传递制造蛋白质的信息。他想,为什么不能反过来用RNA去测序DNA?说干就干,他很快把一个基因的测序成本从5万美元降低到20美元,他因此一下子发现了2700多个新的基因。本来,人类基因组工程的计划是首先用几年时间,拿第一个10亿美元把46个染色体区分开来,然后交给不同的团队分别去进行DNA测序。文特尔看不上沉闷枯燥漫长的人类基因组工程,认为参与工程的工程师都是“签约的奴隶”。
1994年,文特尔向国家健康研究院领导的人类基因组工程申请经费支持。他认为细菌才是完整的生物,他要解读细菌的DNA基因组。几个月后,他的申请被拒绝了。专家权威们认为,他提出的测序办法是“根本不可能的”。1995年,文特尔完成了世界上第一个细菌——流感嗜血杆菌(Haemophilus influenza)的完整DNA测序,这个基因组约有200万个碱基。这是世界上第一个被完成测序的细菌。1996年,文特尔完成了世界上第二个细菌——生殖支原体(Mycoplasma genitalium)phi X174 (ΦX174)的完整DNA测序。一个月之后,人类基因组工程也完成了这个细菌的测序。连续赢得两个回合的文特尔团队不仅两次夺得第一名,并且没有拿过联邦政府的一分钱资助。
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单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism,SNP)系指DNA序列单个核苷酸碱基之间的变异。上图显示4个个体的变异
1998年,文特尔成立了一个公司专门测序人类基因组。1953年艾德蒙·希拉里(Edmund Hillary,1919-2008)成为第一个登上珠穆朗玛峰的人类,文特尔希望自己成为直接乘坐直升飞机登上生物科学珠穆朗玛峰的第一个人——他的直升飞机就是他的各种异想天开的思路和大规模电脑系统。他的新公司开展的第一项工作是构建世界上最大的一套非军用超级计算系统,计算能力超过世界上任何其他计算系统。
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流感嗜血杆菌
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生殖支原体
1998年,原定“15年完成”的基因组工程进展到第8年,官办科研机构仅仅完成基因组测序的4%,很多人都被文特尔“3年完成全部测序”的宣言惊呆了。而且文特尔的全部预算仅为联邦计划的十分之一。
人类基因组工程的主任,虔诚的基督徒柯林斯在教堂祈祷了一个下午,他可能从耶稣那里得到了启发。他修改了工程目标,不是在2005年完成基因组全部测序,而是在2001年完成基因组的草稿。他砍掉了一大批卫星计划和子课题,全力以赴力争完成这份基因组草稿。
1998年,空前惨烈的DNA竞争大会战爆发了。文特尔像罗马将军一样发表了疯狂的演讲,他的大军一边高声喝彩,一边像罗马军团一样,大家一起用皮鞋猛蹬地板。双方同时展开了一次又一次大规模军备竞赛,耗资数千万美元的稀奇古怪的DNA测序设备被一个又一个研发出来。双方的大军不仅是脑力和体力的大决斗,也是精神和忍耐力的大比拼……他们双方各自阵营的内战也此起彼伏,例如在一次国际会议上,德国科学家和日本科学家互相批评指责对方的测序数据出现错误,谁都承担不起竞赛失败的责任和因此而丢失的脸面……
1999年,文特尔宣布完成果蝇的1.2亿个碱基测序——他占领了又一个制高点。紧接着,文特尔宣布突破10亿个人类基因组碱基测序。国家健康研究院立刻坚决否认,指责文特尔没有公布出来给大家审查。但是一个月后,国家健康研究院自己也宣布突破了10亿个碱基,过了4个月又宣布突破20亿个碱基……所有人的心里都明白,文特尔的大军确实在发动一场豪赌,一场DNA测序的闪电战。
2000年,克林顿总统亲自宣布“雨过天晴”,基因组属于全人类,成果不申请专利,向世界公开。
克林顿总统把两个阵营的首领,文特尔和柯林斯,都请到新闻发布会的现场。参加这两个基因组工程的科学家超过3000人,克林顿总统承认:“大政府的时代过去了。”
是的,大生物的时代来临了。
2001年,两个阵营的基因组草稿分别公布。经过对比,启动仅仅两年的私营企业阵营赢了,文特尔的草稿比政府的草稿更好。媒体和舆论普遍认为,如果没有文特尔的挑战,政府主导的基因组工程可能还是遥遥无期(2003年,完整的人类基因组测序才最后完成)。
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文特尔和他的电脑系统,他用这套电脑对他本人的DNA进行了测序
2000年6月26日以后,各种DNA的数据库成为一个长长的清单,并且全部开放、自由浏览。生物时代来到了。
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机器人在高速自动准备DNA的测序
生物时代的最大特点之一是信息量的巨大和数据库的爆炸性增长。我们看看一个著名大型杂志集团诞生的例子。
2001年,美国提出PLoS(科学公共文库,Public Library of Science)。2003年,第一份PLoS杂志发行。同行评审、公开检索、非营利是该杂志三大显著特点。PLoS迄今已发行8种生物学杂志,年发表论文总量位居世界第一。
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2012年,PLoS生物杂志系列群已经基本成型,其中PLoS Biology的检索引用系数位居PLoS杂志第一,PLoS ONE年发表1.4万篇论文,数量位居PLoS杂志第一……与此同时,面向全球的各种基因库、基因银行纷纷建立,也全部采用自由检索方式。
2008年以后,各种基因工程一个又一个出现。测序的基因组对象包括人类——植物——动物——微生物——原生生物……基因技术的大量突破、新的技术和设备的大量出现,使人类进入了所谓的“第二代基因组测序技术时代”。我们不讨论这些技术以及各种设备的发展和性能,现在我们看看仅仅几年内“测试一个人类基因组的成本”的戏剧性变化。
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从右图可见,2007-2008年,美国基因测序技术出现突破,成本开始突然迅速下降。测试同一个目标,1990年的成本是30亿美元,而此时,每个人类基因组的测序成本都降到了一万美元以下。差距达到30万倍,彻底打破了电子技术的摩尔定律(右图的白线)。
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每个基因组的成本。在2008年,曲线突然开始急速下降。图片来源:美国国家健康研究院
测序成本的大幅度降低,引发了一大批新的基因工程的启动:
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测序成本不断下降,各种基因工程和项目遍地开花,人类随着生物技术冲进21世纪,而21世纪也因此被称为生物世纪。
但是,“夏娃”出现十几年后,人类还是没有找到自己的先祖“亚当”……