第五节　其他卤化剂

一、次卤酸和次卤酸盐（酯）

次卤酸和次卤酸盐（酯）既是氧化剂又是卤化剂，作卤化剂时与烯烃发生亲电加成生成β-卤代醇。由于次卤酸都是弱酸，同强酸与烯烃的反应不同，它们不是氢质子进攻π-键，而是由于氧的电负性较大，使次卤酸分子极化成，反应遵循Markovnikov规则。

反应时首先生成卤离子，继而氢氧根负离子从卤离子的背面进攻碳原子生成反式β-卤代醇。

不对称烯烃与次卤酸反应时，生成的β-卤代醇可能有两种异构体，主要产物符合Markovnikov规则

抗早孕药米非司酮（Mifepristone）中间体（54）^［76］的合成如下。

上述结果似乎不遵守Markovnikov规则，可能是由于反应中生成的氯离子，氢氧根负离子从背面进攻时受空间位阻的影响造成的。

烯烃与次卤酸的加成反应在其他溶剂中进行时，例如乙酸，可能乙酸根也进攻卤离子，生成β-卤代乙酸酯的副产物。

次卤酸不稳定，难以保存，通常现用现制。一般是将卤素通入或加入水或氢氧化钠水溶液中，以制得次卤酸或次卤酸盐。也可以使用次氯酸钙与无机酸作用，或次氯酸酯与稀乙酸反应生成，还可以用卤素与新制得的氧化汞悬浮液反应得到。若加入乳化剂则可以改善收率。

工业上氯乙醇是由乙烯、氯气和水，按照一定的比例混合而制备的。

烯类化合物与溴水反应生成β-溴代醇。例如：

在氧化汞和少量水存在下，碘可以与烯在醚溶液中反应生成β-碘代醇，其中的氧化汞和水的作用是除去还原性较强的碘负离子。

高碘酸或溴酸钠与亚硫酸氢钠在反应体系中原位生成次卤酸，而后与烯键反应可以生成碘代醇和溴代醇。反应中经历卤离子中间体：

碘化钠-NCS^［77］、碘-亚硫酸铁水溶液^［78］等反应也是生成次碘酸的方法。

端基烯烃与铬酰氯反应，而后水解，也可以得到α-氯代醇，其特点是加成方向与上述次氯酸的加成方向相反，羟基连在伯碳原子上。

次溴酸与烯烃反应可以生成β-溴代醇，一种比较方便的方法是用NBS或N-溴代乙酰胺在DMSO-H₂O体系中与烯烃反应，可以得到高收率的β-溴代醇。

甾体烯烃难溶于水，不宜用次卤酸水溶液，而在含水的二氧六环、丙酮中用酸催化NBS等进行反应，得到收率很好的甾体化合物。例如外用甾体抗炎药糠酸莫米松（Mometasone furoate） 中间体（55）的合成^［79］。

也可以使用其他N-卤化物，例如外用甾体抗炎药二乙酸卤泼尼松（Halopredone biacetate）中间体（56）的合成^［80］。

烯与次氯酸反应生成氯代醇这是一般的常识，但对于多取代的烯类化合物，当与次氯酸在二氯甲烷中低温反应时，可以生成烯丙基氯。例如：

该类反应可能是经历了加成-消除过程。

此时分子中其他一些官能团如醇、醛、环氧环、醚、酯、酮、腈等一般不受影响。如：

上述反应在没有二氯甲烷存在的情况下，主要生成氯表醇。

当1，3-丁二烯与次溴酸或次碘酸反应时，只发生1，2-加成生成相应的化合物。例如：

对于α，β-不饱和羰基化合物，反应时的立体选择性很高。例如：

在上述反应中，生成碘离子，由于羰基的影响，氢氧根负离子容易进攻β-位生成产物A，而不容易进攻α-位生成产物B。

次氯酸叔丁酯在不同溶剂中与烯烃加成，得到不同的β-卤代醇衍生物。

反应也是主要经历卤离子中间体，而后亲核试剂从卤离子中卤素原子的背面进攻，生成相应的化合物。

次氯酸及其酯可以与炔类化合物反应，生成α-卤代酮类化合物。例如：

当炔与用高碘酸-亚硫酸氢钠原位生成的次碘酸反应时，生成不含卤素的酮，例如苯乙炔反应后生成苯乙酮^［81］。

而与用溴酸钠-亚硫酸氢钠原位生成的次溴酸反应时，则主要产物是α，α-二溴代酮。

例如1，1-二溴-2-辛酮的合成。

甲基酮和可以氧化为甲基酮的仲醇，用次卤酸盐处理，生成减少一个碳原子的羧酸和卤仿。这是制备比原来的酮减少一个碳原子的羧酸的方法之一。例如：

值得指出的是，乙酰乙酸乙酯不发生碘仿反应。这可能是由于乙酰乙酸乙酯的烯醇化发生在两个羰基之间的碳原子上，取代反应不发生在甲基上而引起的。

醛肟与次氯酸酯反应，可以生成氯化醛肟。例如^［82］：

脂肪族胺氮上的氢可以被卤素原子取代，生成N-卤胺。例如α-氨基乙苯与2mol的次氯酸叔丁酯反应，可以生成N，N-二氯氨基乙苯。后者经一系列变化生成2-氨基苯乙酮盐酸盐^［83］，其为升压药盐酸乙苯福林（Etilefrine hydrochloride）的中间体。

N-卤胺也可以使活泼的芳环发生卤化反应，如2，4-二氯苯甲醚的合成：

氮上含有氢的脂肪族有机胺可生成卤胺。主要制备方法是：a.有机胺与碳酸氢钠的水溶液用氯气处理；b.有机胺与次氯酸叔丁酯反应；c.有机胺与N-氯代丁二酰亚胺（NCS）反应。一种改进的方法是三烃基硅基胺与氯气反应，可得到45%～90%不等收率的N-氯代亚胺。

N-溴胺、N-碘胺也可以用类似的方法来制备。

亚胺类化合物也可以转化为N-卤代亚胺。例如二苯酮亚胺在碳酸氢钠溶液中用氯或溴处理，可以分别生成N-氯代和N-溴代亚胺。

N-卤代胺是一种胺基化试剂，在硫酸、乙酸、硫酸亚铁存在下，可在苯环上引入胺基生成芳香胺类化合物。如N，N-二甲基苯胺的合成，其为头孢菌素V、氟孢嘧啶等的中间体。

该反应属于自由基型反应。

N-氯代胺或N-溴代胺是选择性卤化剂。例如 ：

氨也可以生成氯胺，氯胺的合成方法通常有两种，一是氨与含正性卤的化合物反应，二是在气相条件下氨与卤素反应。最简单的反应是氨与次氯酸钠在水相中反应生成氯胺。

氨与氯气的气相反应在氨气过量的情况下氯胺的收率可达75%～90%。但氯胺是不稳定的化合物。

氨与氯反应生成的氯胺是一种混合物，具有氧化和消毒的作用，是常用饮用水二级消毒剂，主要包括一氯胺、二氯胺和三氯胺（NH₂Cl、NHCl₂和NCl₃），副产品少于其他水消毒剂。

二、N-卤代酰胺

氮原子上有氢的酰胺或酰亚胺可以进行氮原子上的卤化反应，生成N-卤代酰胺或N-卤代酰亚胺。N-卤代酰亚胺主要指NBS（N-溴代丁二酰亚胺）、NCS（N-氯代丁二酰亚胺）和NBP（N-溴代邻苯二甲酰亚胺），N-卤代酰胺常用的是NBA（N-溴代乙酰胺）。N-卤代酰胺或N-卤代酰亚胺一般可以由酰胺或酰亚胺在碱性条件下与氯或溴反应得到，也可以由酰胺或酰亚胺与次卤酸盐反应得到。比较方便的方法是使用溴酸钠（氯酸钠）和溴化钠（氯化钠）加硫酸作卤化剂。

有时也可以使用亚溴酸钠（NaBrO₂）和氢溴酸作溴化试剂。

N-氯代丁二酰亚胺（NCS）是一种常用的氯化试剂，可以由丁二酰亚胺的氯化来合成^［84］。

NBS、NCS特别适用于烯丙位和苄位氢的卤代，具有选择性高、副反应少等特点。而叔碳上的氢选择性不明显。该方法称为Wohl-Ziegler反应^［85］。

反应机理如下：

由以上反应可以看出，NBS与溴化氢反应生成的溴是有效的溴化剂。

NBS作溴化剂常用的溶剂是四氯化碳。反应中生成的丁二酰亚胺不溶于四氯化碳，很容易回收。有时也用苯、石油醚作溶剂，若反应物本身为液体也可不用溶剂。抗高血压药缬沙坦中间体2-氰基-4'-溴甲基联苯（57）^［86］的合成如下。

NCS也可以发生类似的反应。降血糖药格列吡嗪（Glipizide）的中间体5-甲基-2-氯甲基吡嗪（58）^［87］的合成如下。

反应按照自由基机理进行，生成的烯丙基或苄基自由基的稳定程度直接影响卤化反应的难易和区域选择性等。若苄基或烯丙基位上有吸电子取代基，则会降低此自由基的稳定性，使得卤化反应不容易发生。反之，有给电子基团时会提高自由基的稳定性，使反应容易发生。有时为了生成更稳定的自由基，可能会发生双键的移位或重排。例如：

使用NBS时，若烯键α-位或β-位有苯基等芳环，双键可以发生移位。

NBS对羰基、碳碳叁键、氰基、芳环侧链上α-位的溴化，选择性很高，当双键和叁键处于同一分子中时，优先位置是叁键的α-位。肟也可发生溴代。

醛肟与NCS于DMF中反应，可以生成氯化醛肟，例如化合物（59）^［88］的合成。

NBS在酸性条件下（乙酸、氢溴酸、高氯酸）可与碳碳双键发生加成反应，生成α-溴代物。

该反应的机理如下：

此处的亲核试剂B可以是H₂O、ROH、DMSO、THF等。

NBS在三乙胺-氟化氢存在下与烯烃反应可以生成邻位氟溴化合物，后者在碱作用下消除溴化氢可以生成氟代烯烃。

NCS、NBS等可发生芳环上的取代反应，例如：

NBS也可以使酮的α-氢被溴取代生成相应的α-溴代酮。

用乙酸铵作催化剂进行酮的α-溴代，环酮在乙醚中25℃反应可以得到高收率的产物，脂肪酮则在四氯化碳中于80℃反应可有效地发生溴代，并且只发生酮的α-溴代而不生成苄基溴类化合物 ^［89］。

NBS在有机合成中除了作为溴化剂外，有时也可以作为催化剂或氧化剂使用，例如可以将仲醇氧化为相应的酮。

NBS在含水二甲亚砜中与烯烃反应，可生成高收率、高选择性的反式加成产物α-溴代醇，此反应为Dalton反应。若在干燥的二甲亚砜中反应，则发生β-消除，生成α-溴代酮。这是由烯烃制备α-溴代酮的好方法。可能的机理如下：

烯醇酯卤化时，常用的卤化试剂为卤素、N-卤代酰胺等，其中NBS应用较多。

使用碘或NIS进行烯醇酯的碘化反应收率较低，在合成上受到限制。一种改进的方法是使烯醇乙酸酯与碘和乙酸亚铊于有机溶剂中反应，可以得到较高收率的α-碘代酮。例如^［90］。

可能的反应机理如下：

乙酸亚铊与碘首先生成复合物，从而增强了碘对烯醇双键的亲电能力，生成碘离子。同时生成的碘化亚铊沉淀除去了具有还原能力的碘负离子。生成的碘离子与乙酸根可以以两种方式反应，其中方式A生成α-碘代二酯，为可逆反应；方式B生成α-碘代酮，为不可逆的反应，生成的产物为主要产物。

Ph₃P-NBS可以将醇转化为构型翻转的溴代物。例如：

其他可以使用的溴化剂还有二苯酮-N-溴亚胺［（C₆H₅）₂CNBr］、三氯甲烷磺酰溴（CCl₃SO₂Br） 等。

N-溴代乙酰胺（NBA）也是常用的溴化剂，可以取代芳环侧链和烯键α-位上的氢。在含有微量水的溶剂中，则以次溴酸形式与烯键加成。无水条件下也可以与烯键加成。例如：

N-溴代邻苯二甲酰亚胺（NBP）也可发生类似的反应。因而制备α-溴代烯烃时很少使用这两种试剂。

NBA也可用于芳环上的溴代，例如治疗绝经期后骨质疏松症的药物盐酸雷洛昔芬（Raloxifene hydrochloride）、乳腺癌治疗药阿唑昔芬（Arzoxifene）等的中间体3-溴-2-（4-溴苯基）-6-甲氧基苯并［b］噻吩（60）^［91］的合成如下。

二溴海因的N-Br键比较活泼，是一种十分优良的溴化试剂，而且本身稳定性好，含溴量高，价格比较低廉。可以进行四种类型反应：Whol-Zeigler烯丙基溴化反应（α-碳上的氢被溴取代）；双键加成反应（次溴酸化）；活泼氢取代反应（芳烃衍生物邻位或对位上取代）；仲醇转化成酮的氧化反应。

二溴海因具有很高的区域选择性，只生成单α-溴代羰基化合物，收率较高，例如2-戊酮在甲醇中与1，3-二溴-5，5-二甲基海因反应，可以得到82%收率的1-溴-2-戊酮。

但二氯海因的选择性差一些。除了生成α-氯代羰基化合物外，还有部分α，α'-二氯代羰基化合物生成。例如：

1，3-二羰基化合物和β-酮酸酯用二氯海因氯化时可以得到高收率的单α-氯代化合物。如：

三聚氯氰（TCT）为白色粉末，在空气中不稳定，有挥发性和刺激性。三聚氯氰是比较好的选择性氯化试剂，活性比NCS强。

三聚氯氰与DMF组成的混合试剂可以将醇羟基转化为氯。伯醇、仲醇甚至叔醇都可以实现这种转化。手性醇用该试剂处理时，构型发生转化。控制试剂的比例，可以将二元醇转化为一氯代醇或二氯代物。例如：

该类反应的大致过程如下。

反应中首先是三聚氯氰与DMF反应生成Vilsmeier-Haack类型的配合物［1］，［1］与醇羟基反应生成［2］，［2］失去氯化氢生成正离子［3］，最后是氯负离子从羟基的背面进攻，生成构型翻转的氯化物。

若在反应中加入溴化钠，则可以生成相应的溴化物，但含有一定量的氯化物。例如^［92］：

在碘化钾存在下可以直接生成碘化物。

有时也可以使用三聚氯氰将羧酸转化为酰氯。

三氯异氰脲酸（Trichloroisocyanuric acid，TCCA）可以在温和的条件下对羰基的α-位及苄基位、烯丙基位进行氯化，区域选择性较高，取代主要发生在取代基较多的α-位。

三氯异氰脲酸和苯甲醛肟反应，可以生成氯化苯甲醛肟（61）^［93］，其为抗生素苯唑西林（Oxacillin）的中间体。

三氯异氰脲酸是一种高效的消毒漂白剂，广泛用于食品加工、饮用水消毒，养蚕业和水稻种子的消毒等，三氯异氰脲酸除了广泛用于消毒剂、杀菌剂外，在工业生产中应用也很广。

三、草酰氯

草酰氯也叫乙二酰氯，是由乙二酸衍生出来的二酰氯，无色液体，可由无水草酸与五氯化磷反应制备。草酰氯是一个应用广泛的制备碳酰氯、磷酰二氯、氯代烷烃以及酰基异氰的酰化试剂。

草酰氯与醇类化合物反应首先生成相应的单酯，后者在吡啶存在下加热会生成氯代烃、二氧化碳和一氧化碳。

例如如下化合物的合成：

叔醇与草酰氯反应可以生成叔烃基氯，反应按Barton-Hunsdiecker类型的自由基型反应进行^［94］。

羰基化合物与草酰氯反应可以生成相应的氯化物。期间经历了酮式-烯醇式互变，醇羟基被取代。例如：

草酰氯也是将羧酸转化为相应酰氯的常用试剂。反应中可以使用三乙胺作催化剂和缚酸剂。例如抗生素拉氧头孢钠（Latamoxef disodium）中间体（62）^［95］的合成。

羧酸的钠盐可以直接与草酰氯反应生成相应的酰氯。消炎镇痛药辛诺昔康（Cinnoxicam）中间体肉桂酰氯的合成如下。

用草酰氯作酰化试剂可以用DMF作催化剂，此时的反应机理如下，生成Vilsmeier 试剂型化合物。

草酰氯适用于结构中有对酸敏感的官能团或结构单元的羰酸。

有时草酰氯也可以作为酰基化试剂，使芳环上引入酰基氯。此时可以使用无水三氯化铝作催化剂，草酰氯在三氯化铝催化下可以分解为光气和一氧化碳，生成的光气可以作为酰基化试剂进行芳环上的酰化反应生成相应的酰氯。

值得注意的是，市售草酰氯往往纯度不高，使用时最好重新蒸馏。

四、光气、双光气和三光气

光气是一种很好的酰化试剂，用光气制备酰氯产品收率高。但是光气是剧毒气体，在使用、运输及储存过程中具有很大的危险性。

20世纪80年代开发研制生产的双光气（氯甲酸三氯甲酯）可替代光气应用于实验室和工业生产。双光气是一种剧毒，有刺激性气味的液体，虽然双光气在运输、储存和使用均较光气方便，安全，但仍然具有很大的危险性。抗生素氧哌嗪青霉素中间体（63）的合成应用了双光气：

三光气［碳酸二（三氯甲基）酯］是一种稳定的白色晶体，熔点80℃，沸点206℃，即使在沸腾时，仅有少量分解释放出光气，在运输、贮藏和使用过程中极为安全。固体光气可作为光气和双光气理想的替代品。其反应机理同光气和双光气差不多，一分子的固体光气在亲核试剂的作用下能释放出三分子的光气。

三光气可以将羧酸转化为相应的酰氯。

抗生素药物氧哌嗪青霉素（Piperacillin） 中间体4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基-对羟基苯基乙酰氯（64）^［96］的合成如下。

氨基酸类化合物可以与三光气反应生成酰氯，N-Boc-缬氨酸与三光气反应生成N-羧基-L-缬氨酸酐（65）^［97］。

固体光气作为一种非常活泼的酰化试剂，其使用根据反应体系而定，体系中若含有引发其分解的物质（有机胺或其他有机碱）时，无需添加任何试剂，反应即可顺利进行。若体系中无此类物质，则需加入一定量的有机碱，一般有N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、N-甲基咪唑和三乙胺等。三乙胺是一种很强的有机碱，可使三光气快速分解，但反应生成的氯化氢易与其生成铵盐而从溶剂中析出，从而影响引发效果，而吡啶的亲核性适中，使三光气分解速度较缓慢，体系中始终存在过量的光气与吡啶形成活性中间体。对于有些反应，若单一的催化剂催化效果欠佳，可以考虑使用复合催化剂。N，N-二甲基甲酰胺在固体光气法中的作用机理同光气法中的类似，生成Vilsmeier 试剂型化合物。

三苯基膦与三光气反应可以生成二氯化三苯基膦，后者可以将醇高收率的转化为相应的氯化物。例如香料覆盆子酮中间体对甲氧基氯苄的合成^［98］。

五、酰氯和磺酰氯

乙酰氯和乙酰溴有时也可以用于醇羟基的卤代，反应中可能是先生成乙酸酯，而后卤素负离子作为亲核试剂进行取代反应得到相应的卤化物。例如抗癌药紫杉醇类似物中间体（66）的合成^［99］。

有时也可以用乙酰氯与羧酸反应来合成比较复杂的酰氯。

苯甲酰氯可以将比较简单的羧酸转化为酰氯，例如头孢唑林（Cefazolin） 等的中间体三甲基乙酰氯的合成^［100］。

甲基磺酰氯与肉桂醇在4-乙基-2-甲基吡啶存在下，可以将羟基转化为氯而生成肉桂基氯，其为桂利嗪（Cinnarizine）、盐酸氟桂利嗪（Flunarizine hydrochloride）等的中间体。当然，该化合物也可以由肉桂醇与氯化亚砜反应来制备。