胆固醇逆转运（reverse cholesterol transport，RCT）是指胆固醇由外周组织的细胞，特别是由血管壁内膜下巨噬细胞，转运至肝脏代谢、经胆汁排泄的过程，该过程涉及细胞内胆固醇外流至血浆高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）或其颗粒中载脂蛋白 A-I（apolipoprotein A-I，apoA-I）、胆固醇在 HDL 颗粒中磷脂酰胆碱胆固醇酰基转移酶（lecithin cholesterol acyltransferase，LCAT）催化下形成胆固醇酯、肝脏选择性摄取胆固醇酯等一系列复杂的生理过程，是机体抗动脉粥样硬化的重要机制。HDL作为RCT起始步骤的胆固醇胞外接受体，长久以来被认为是有效评估机体RCT的生化指标和抗动脉粥样硬化治疗的重要靶点。流行病学研究显示，血浆高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平与动脉粥样硬化心脑血管事件发生率呈显著的负相关，即具有高水平HDL-C的人群，其心血管疾病的发生率显著降低。因此，研究者们逐渐淡忘了HDL-C作为胆固醇的本质，将其视为“好胆固醇”，并试图通过药物（如烟酸、胆固醇酯转运蛋白抑制剂）升高HDL-C的血浆水平以降低心血管病的发病率。然而，随着多个升高HDL-C的临床研究以失败告终，研究者们开始重新审视HDL和HDL-C的关系，以及他们在RCT及抗动脉粥样硬化形成中的作用，明确了HDL-C仅仅是一个评估心血管风险的参数，而把研究的重点转向对HDL功能和胆固醇逆转运效率的研究，包括HDL颗粒的异质性对其功能以及对机体RCT各个步骤影响的研究。

HDL-C作为“好胆固醇”促进机体RCT过程的假说于20世纪60年代由Glomset JA等人在研究血浆胆固醇酯化机制时提出 ^［1］。Miller GJ等人的进一步研究发现，血浆HDL-C浓度独立于总胆固醇及其他血浆脂蛋白水平且与心血管病的发生相关 ^［2］。Framingham等多项大规模队列研究表明，血浆HDL-C水平与冠心病呈强负相关关系，HDL-C水平降低是西方人群心血管风险事件的独立预测因子 ^［3-4］。在升高HDL-C的药物治疗均未能显示对心血管疾病的发生具有有益作用的同时，HDL相关基因学研究显示，CETP缺陷人群虽然具有高HDL-C、低LDL-C的血脂特征，但该人群心血管风险事件并未显著下降，且纯合子突变患者中冠心病的发生率反而相对升高 ^［6］。因此，高HDL-C是否具有对动脉粥样硬化的保护作用越来越被人们所质疑。

在上述研究结果的背景下，研究人员逐渐认识到在疾病状态下或外源性药物干预的情况下，血浆HDL-C水平可能并不能完全反映胆固醇逆转运的功能状态。事实上，HDL-C作为临床评估机体RCT效率的生物学指标存在以下局限性：①外周组织细胞内外流至HDL的胆固醇占血浆HDL-C的比例较低，HDL-C水平并不能反映胆固醇从组织中被清除的速度；②大多临床试验室采用的HDL-C直接测定法可能并不准确，而更为精准的HDL亚类和理化特性分析方法较为复杂，难以应用于临床；③为了精确测定HDL-C，是否需要对血浆低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）颗粒浓度进行校正 ^［7］。事实上，HDL是一类具有高度异质性的蛋白与脂质复合体，基础医学与临床观察性研究显示 ^［8］，与HDL颗粒结合的apoA-I、对氧磷酶1（paraoxonase 1，PON1）等相关功能蛋白及脂质成分，不仅可以通过抗氧化、抗炎等作用直接发挥心血管保护作用，还可协同HDL介导的胆固醇外流功能，通过促进RCT发挥抗动脉粥样硬化作用。而在炎症、糖尿病、急性冠脉综合征等疾病状态下，HDL功能相关蛋白被分泌型磷脂酶A2、血清淀粉样蛋白A等替换，脂质成分比例改变导致其结构稳定性下降，介导巨噬细胞胆固醇外流能力下降，处于“失功能”状态 ^［9-10］。因此，现阶段对HDL和RCT的研究方向，已经从简单的升高HDL-C水平，过渡到如何有效评估HDL的功能、采用哪些生物学指标更能准确反映HDL在RCT过程中的作用和效率。最新的研究发现不仅对深入了解HDL颗粒具有重要的理论意义，对于抗动脉粥样硬化治疗更具有重要的临床指导意义。

细胞内胆固醇外流是最先被用于评估临床心血管风险事件的HDL功能学指标，即通过计算细胞胆固醇外流率评估待测的HDL样本介导巨噬细胞胆固醇外流的能力，也是长期以来基础研究探索RCT状态的侧重点。2011年发表的横断面研究 ^［11］分析了203名健康受试者HDL样本介导细胞内胆固醇外流能力以及其他HDL相关生物学指标，并与亚临床动脉粥样硬化进行相关性分析，结果显示在HDL-C校正前后，细胞内胆固醇外流均与颈动脉内膜中层厚度呈强负相关关系；该研究对793名接受心脏导管检查患者队列的分析显示，细胞内胆固醇外流减少是冠心病发病危险增高的强预测因子（校准OR 0.70， P<0.001），且在校正HDL-C、apoA-I水平后，仍呈显著负相关关系。此后发表的多个大型队列研究及病例对照研究均提示HDL介导的细胞内胆固醇外流在健康人群，以及在疾病人群均可以预测心血管疾病发病的风险 ^［12-13］。Rohatgi A等人对Dallas Heart Study中2924名健康志愿者进行了中位时间为9.4年的长期随访，结果显示人群基线的细胞内胆固醇外流与冠心病的发生风险成负相关关系，且校正了多种传统危险因素后的多元相关性分析仍显示存在上述相关性（四分位高值组比低值组，校准前HR 0.44，95%CI 0.27～0.73；校准后HR 0.30，95%CI 0.20～0.50）；相比之下，HDL-C水平与冠心病风险的负相关性在校正其他危险因素后则不复存在（四分位高值组比低值组，校准前 HR 0.64，95%CI 0.40～1.03；校准后 HR 0.80，95%CI 0.47～1.37） ^［12］。

尽管如此，有关细胞内胆固醇外流与心血管事件的关系依然不能确立，因为另一些观察性研究以及药物干预的临床研究的得出了不一致的结论。Khera AV等人对JUPITER研究中所纳入的高hs-CRP、并接受强化他汀治疗患者的研究显示，基线状态下细胞内胆固醇外流与随访期间心血管事件的发病风险并无显著相关性；但经他汀治疗，细胞内胆固醇外流与心血管病事件呈显著的负相关关系 ^［14］。一项针对慢性肾病人群的前瞻性研究亦显示基线细胞内胆固醇外流与患者的心血管病结局无显著相关性 ^［15］。此外，Asztalos BF等的研究发现，在高甘油三酯、高血清淀粉样蛋白A、纤溶系统异常等状态下，患者HDL颗粒的大小、浓度及经不同胆固醇转运体（ABCA1、ABCG1）介导胆固醇外流率，与正常对照组相比发生了显著变化 ^［16］。在这些状态下，代谢异常本身与动脉粥样硬化心血管病的发生可能互为因果，弱化了细胞内胆固醇外流对心血管疾病的预测价值 ^［17］。有研究者认为，HDL颗粒大小也是影响胆固醇外流的因素之一 ^［18-19］。Chicago Healthy Aging Study结果显示，小颗粒HDL的浓度与细胞内胆固醇外流成负相关关系，而中等及大颗粒HDL浓度与细胞内胆固醇外流成正相关 ^［18］。MESA研究显示 ^［19］，小颗粒及中等颗粒HDL与颈动脉粥样硬化的发生具有更强的负相关。因此，有关HDL颗粒大小对细胞内胆固醇外流预测血管事件风险的影响，其研究结果尚有分歧，结论尚不明确。进一步的研究需要更全面地纳入HDL结构及功能指标（例如同时校正HDL颗粒的大小和浓度），更客观地评估细胞内胆固醇外流对心血管事件的预测价值。

尽管胆固醇外流在评估HDL清除巨噬细胞内胆固醇的能力和机体RCT效率方面具有重要的价值，甚至被一些专家推荐作为冠心病风险的预测因子 ^［20］，但胆固醇外流离广泛应用于临床还有一定距离，还需对其检测方法进行“标准化”：①既往发表的研究大多采用小鼠巨噬细胞系J774孵育胆固醇，仅少部分研究采用了经典的人单核细胞系THP-1来源的泡沫细胞模型。一些研究以J774为平行对照，观察THP-1来源巨噬细胞的胆固醇外流，提示两种细胞系来源的巨噬细胞HDL介导的胆固醇外流率趋向于一致 ^［21］。②既往胆固醇示踪剂多采用放射性标记物，近年来放射性物质的民用越来越受到限制，而荧光蛋白标记的胆固醇作为示踪剂使用得越来越多。不同的检测手段会在一定程度上导致检测结果的差异。③作为胆固醇外流接受体的HDL样本常采用去apoB血清提纯后的HDL样本、全血清或血浆样本，后两者混合了多种脂蛋白成分，而基础实验中常用的HDL提纯样本由于其准备过程复杂，可能会造成HDL中部分功能蛋白丢失，故大规模临床中多采用去apoB血清作为待检测的HDL样本，这种检测模式需对血清中其他混杂的潜在胆固醇接受体，如白蛋白，进行严格质控。④对巨噬细胞的预处理可能影响细胞内胆固醇外流的检测结果。由于细胞内胆固醇外流依赖于细胞膜上的特异性转运体，且经不同转运体介导的胆固醇外流至HDL的机制有所不同，既往报道的大部分研究采用cAMP对巨噬细胞进行预处理 ^{［9，11-12］}，使胆固醇外向转运体ABCA1上调。因此，迄今为止细胞内胆固醇外流与心血管风险的相关性研究主要是围绕ABCA1介导的细胞内胆固醇外流在RCT和抗动脉粥样硬化中的作用，由ABCG1、SR-B1介导的胆固醇外流或胆固醇依赖浓度梯度的扩散亦是细胞内胆固醇外流的重要部分，而这些途径介导的胆固醇外流与心血管疾病风险的相关性以及ABCA1介导的胆固醇外流对血管事件的预测价值在多大程度上受这些外流因素的干扰和影响，也是目前尚未明确的问题。

近年来，研究者们对于HDL代谢研究的发现拓展了我们对于机体RCT途径的认识。在传统的经肝-胆汁途径的胆固醇逆转运中，肝脏新生小颗粒的前β-HDL（盘状HDL）在接受ABCA1途径介导的胆固醇外流后，游离胆固醇经磷脂酰胆碱胆固醇酰基转移酶（LCAT）酯化转变成胆固醇酯，HDL重塑形成球状大颗粒，于体内代谢2～4天进而重新被肝脏再摄取 ^［17］。但基础研究显示，HDL在RCT过程中并不严格遵循这一系列变化，肝脏同时分泌4种形态的HDL颗粒进入循环脂质代谢过程 ^［22］。此外，球状HDL可通过“三叶草”结构的空间构象调控HDL颗粒中胆固醇的酯化状态，进而与其他含apoB的脂蛋白进行脂蛋白之间的胆固醇转移，或被肝脏摄取经胆汁排出体外 ^［23］。合成的前β-HDL（CER-001）旨在促进泡沫细胞ABCA1介导的胆固醇外流从而发挥抑制斑块增长、抗动脉粥样硬化的作用。但注射单一CER-001的多中心临床试验并未能显示能有效逆转动脉粥样硬化，说明机体RCT过程远比我们想象的复杂 ^［24］。对人体HDL中游离胆固醇的代谢动力学研究表明，血浆HDL中游离胆固醇的半衰期约8分钟，根据LCAT的催化能力，在该时间内仅可能使不到5%的游离胆固醇被酯化为胆固醇酯。基础研究发现，血浆HDL-［ ³H］-游离胆固醇于胆汁中达到其最大排泄量的时间约为40分钟，因此学者们认为机体非肝细胞SR-B1介导的胆固醇酯摄取途径和血浆胆固醇酯快速代谢池（如apoB脂蛋白，红细胞）很可能在RCT过程中亦发挥重要作用 ^{［10，25］}。

胆固醇经小肠直接排泄（transintestinal cholesterol excretion，TICE）也是机体RCT过程中的另一重要环节，相关转运过程及分子机制已被探明 ^［26］。胆固醇TICE主要发生于近端小肠上皮细胞刷状缘，经ABCG5/8二聚体介导向肠腔排泄。ABCG5/8为双向转运体，同时也介导肝脏胆汁分泌 ^［27］。最初在小鼠研究中，研究者们通过静脉注射 ［4- ¹⁴C］-胆固醇，经胆管插管收集胆汁，并检测了近端、中段、远端小肠黏膜放射性物质灌注，结果证明粪便中中性固醇类物质总量大于食物摄取胆固醇及胆汁分泌的胆固醇之和，且小肠放射性物质灌注和胆固醇分泌以小肠近端为主，证明了小鼠TICE的存在 ^［28］。随后的研究发现，小鼠TICE受饮食 ^［29］、ABCG5/ABCG8上游受体LXR的调控 ^［30］，他汀及PSCK9可通过顶端多药转运体ABCB1对TICE进行调控 ^［31］。而近端小肠SR-B1对小肠胆固醇的吸收和经小肠胆固醇排泄并无显著作用 ^［32］。Le May C等对人空肠标本进行放射性物质灌流实验，为人类TICE途径的存在提供了证据，该研究首次报道HDL和LDL颗粒中的胆固醇均可通过TICE途径向肠腔排泄 ^［31］。另有研究证明，对于小鼠及人体，胆固醇经小肠排泄是依折麦布诱导的粪便中中性固醇类物质增高的重要机制，且该药物主要促进了胆固醇通过小肠绒毛刷状缘向肠腔排泄过程 ^［33-34］。小鼠和人体经TICE途径排泄中性固醇类物质的量，约占粪便内中性固醇总量的30% ^［35］，因此通过TICE途径促进胆固醇直接向肠腔排泄是提高机体RCT效率的重要途径。但迄今为止HDL在该途径中的作用尚未明确。对ABCA1敲除、缺乏成熟HDL的小鼠研究发现，与野生型小鼠相比，在注射含［ ³H］标记胆固醇的乳糜微粒样乳剂后，两种小鼠经TICE途径向肠腔分泌［ ³H］胆固醇的量并没有显著差异；而对SR-B1和ABCA1双敲除的小鼠（缺乏成熟HDL颗粒且HDL胆固醇不能经肝细胞排泄）及野生型小鼠静脉注射含［ ³H］胆固醇的HDL，两组小鼠均无法经TICE向肠道有效排泄放射性物质，导致放射性物质在血浆中显著蓄积（因为也无法通过肝细胞途径排泄［ ³H］胆固醇）。因此研究者认为HDL在TICE途径中不发挥重要作用 ^［36］，这与上文Le May C等的研究报道并不一致。有学者认为TICE主要是由血浆胆固醇向小肠上皮细胞自发转移而实现的 ^［10］，进入小肠上皮细胞的胆固醇可通过ABCG5/8向肠腔分泌。因此，ABCG5/8二聚体很有可能成为药物干预的靶点，以促进胆固醇经TICE途径排出体外，从而降低血胆固醇水平，带来抗动脉粥样硬化的有益作用。

影响胆固醇逆转运过程的环节包括：细胞内胆固醇外流、胆固醇酯化、HDL与其他脂蛋白颗粒之间的脂质交换、HDL与肝细胞SR-B2受体结合并将胆固醇酯排泄进入肝细胞，以及新近发现的胆固醇经肠壁ABCG5/8二聚体的直接排泄。所有这些环节都可能对RCT造成促进或抑制作用，也是近年来研究者关注的热点研究领域。

细胞内胆固醇外流作为评估HDL功能状态的指标之一，可动态地反映机体RCT起始步骤的效率。目前主要的评估指标是ABCA1途径的胆固醇外流率，但在明确其他胆固醇外流的通路与ABCA1介导的外流之间的关系、相互影响及其影响程度之前，该指标尚难以广泛应用于临床。胆固醇酯化是RCT过程中的重要环节，LCAT基因或功能缺陷患者是冠心病的高危人群 ^［38-39］。近年来有学者提出用HDL“胆固醇酯化比”（fractional cholesterol esterification，FCE）评估机体RCT中胆固醇酯化环节的效率 ^［37］。FER _HDL是基于HDL重要功能蛋白LCAT催化HDL中游离胆固醇酯化的代谢动力学指标，游离胆固醇酯化后形成的胆固醇酯构成了成熟HDL颗粒的脂质核心。研究者分别对冠心病及对照组的HDL颗粒和non-HDL颗粒的酯化、非酯化成分进行分析，结果显示冠心病患者non-HDL的酯化和非酯化成分均显著升高，而FER _HDL显著降低。ROC分析显示non-HDL胆固醇非酯化与HDL胆固醇酯化比值是冠心病的强预测因子 ^［37］。该研究提示以FCE评估机体RCT效率时同样需要纳入CETP介导的由HDL向apoB脂蛋白的胆固醇酯转移对RCT的影响。另一个基于LCAT作用的生物学指标是血浆TG/HDL-C比值，研究表明甘油三酯与临床心血管疾病风险的相关性虽不明确，但甘油三酯浓度与致动脉粥样硬化作用较强的血浆小而密LDL颗粒增多相关，且在胆固醇酯化、转移和HDL重塑过程中发挥重要作用 ^［40］，因此有学者提出将对数转化后的TG/HDL-C作为血浆动脉粥样硬化指数（atherogenic index of plasma，AIP）评估临床心血管疾病风险 ^［41］。AIP与FER _HDL呈线性关系，且在预测疾病人群的心血管疾病风险方面具有优势，弥补了细胞内胆固醇外流在此类人群中应用的缺陷。

然而，无论以细胞内胆固醇外流、FER _HDL或AIP这些单一指标作为评估机体RCT效率的指标都只能反映机体胆固醇清除过程中部分环节的效率，难以把握整个胆固醇逆转运过程的状态。因此有学者提出更为宏观的“游离胆固醇生物利用度”的概念，旨在综合评估包括胆固醇自发转移、TICE、血浆胆固醇快速代谢池在内的机体RCT效率 ^［10］。HDL和血浆中游离胆固醇生物利用度越高，机体RCT效率越低。Turner等于2012年提出了人体RCT检测方法 ^［42］，通过静脉注射［2，3- ¹³C ₂］-胆固醇并采用SAAM Ⅱ软件分析系统，计算人体组织游离胆固醇外流、血浆游离胆固醇酯化以及粪便中血浆游离胆固醇源性的中性固醇的排泄，该研究不仅为在体RCT的研究提供了严谨的方法学，也证明了血浆中酯化的游离胆固醇中，约28%来源于组织源性游离胆固醇的外流，更新了长久以来人们对细胞胆固醇外流作用的认识。该方法对评估机体各种血浆脂蛋白的功能作用、游离胆固醇生物利用度，探究生活方式和药物干预对于RCT的影响及机制等方面具有重要价值。

1.Glomset JA.The plasma lecithins：cholesterol acyltransferase reaction. J Lipid Res，1968，9：155-167.

2.Miller GJ，Miller NE. Plasma-high-density-lipoprotein concentration and development of ischaemic heart-disease. Lancet，1975，1：16-19.

3.Gordon T，Castelli WP，Hjortland MC，et al. High density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease. The Framingham Study.Am J Med，1977，62：707-714.

4.Gordon DJ，Rifkind BM. High-density lipoprotein—the clinical implications of recent studies. N Engl J Med，1989，321：1311-1316.

5.Bowman L，Hopewell JC，Chen F，et al. Effects of Anacetrapib in Patients with Atherosclerotic Vascular Disease. N Engl J Med，2017，377：1217-1227.

6.Nagano M，Yamashita S，Hirano K，et al. Molecular mechanisms of cholesteryl ester transfer protein deficiency in Japanese. J Atheroscler Thromb，2004，11：110-121.

7.Rosenson RS，Brewer HB Jr，Davidson WS，et al. Cholesterol efflux and atheroprotection：advancing the concept of reverse cholesterol transport.Circulation，2012，125：1905-1919.

8.Guerin M. Chapter 5 - Reverse Cholesterol Transport in HDL Metabolism：Relevance to Atherosclerosis Progression and Cardiovascular Diseases//Komoda T. The HDL Handbook. 3rd ed. London：Academic Press，2017：97-119.

9.Rosenson RS，Brewer HB Jr，Ansell BJ，et al. Dysfunctional HDL and atherosclerotic cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol，2016，13：48-60.

10.Gillard BK，Rosales C，Xu B，et al. Rethinking reverse cholesterol transport and dysfunctional high-density lipoproteins. J Clin Lipidol，2018.

11.Khera AV，Cuchel M，de la Llera-Moya M，et al. Cholesterol efflux capacity，high-density lipoprotein function，and atherosclerosis. N Engl J Med，2011，364：127-135.

12.Rohatgi A，Khera A，Berry JD，et al. HDL cholesterol efflux capacity and incident cardiovascular events. N Engl J Med，2014，371：2383-2393.

13.Saleheen D，Scott R，Javad S，et al. Association of HDL cholesterol efflux capacity with incident coronary heart disease events：a prospective casecontrol study. Lancet Diabetes Endocrinol，2015，3：507-513.

14.Khera AV，Demler OV，Adelman SJ，et al. Cholesterol Efflux Capacity，High-Density Lipoprotein Particle Number，and Incident Cardiovascular Events：An Analysis From the JUPITER Trial（Justification for the Use of Statins in Prevention：An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin）.Circulation，2017，135：2494-2504.

15.Bauer L，Kern S，Rogacev KS，et al. HDL Cholesterol Efflux Capacity and Cardiovascular Events in Patients With Chronic Kidney Disease. J Am Coll Cardiol，2017， 69：246-247.

16.Asztalos BF，Horvath KV，Mehan M，et al. Influence of HDL particles on cell-cholesterol efflux under various pathological conditions. J Lipid Res，2017，58：1238-1246.

17.Sacks FM，Jensen MK. From High-Density Lipoprotein Cholesterol to Measurements of Function：Prospects for the Development of Tests for High-Density Lipoprotein Functionality in Cardiovascular Disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2018，38：487-499.

18.Mutharasan RK，Thaxton CS，Berry J，et al. HDL efflux capacity，HDL particle size，and high-risk carotid atherosclerosis in a cohort of asymptomatic older adults：the Chicago Healthy Aging Study. J Lipid Res，2017，58：600-606.

19.Kim DS，Li YK，Bell GA，et al. Concentration of Smaller High-Density Lipoprotein Particle（HDL-P）Is Inversely Correlated With Carotid Intima Media Thickening After Confounder Adjustment：The Multi Ethnic Study of Atherosclerosis（MESA）. J Am Heart Assoc，2016：5.

20.Mody P，Joshi PH，Khera A，et al. Beyond Coronary Calcification，Family History，and C-Reactive Protein：Cholesterol Efflux Capacity and Cardiovascular Risk Prediction. J Am Coll Cardiol，2016，67：2480-2487.

21.Li XM，Tang WHW，Mosior MK，et al. Paradoxical Association of Enhanced Cholesterol Efflux With Increased Incident Cardiovascular Risks.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2013，33：1696-1705.

22.Mendivil CO，Furtado J，Morton AM，et al. Novel pathways of apolipoprotein A-I metabolism in HDL of different sizes in humans. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2016，36：156-165.

23.Huang R，Silva RA，Jerome WG，et al. Apolipoprotein A-I structural organization in high-density lipoproteins isolated from human plasma. Nat Struct Mol Biol，2011，18：416-422.

24.Tardif JC，Ballantyne CM，Barter P，et al. Effects of the high-density lipoprotein mimetic agent CER-001 on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes：a randomized trial. Eur Heart J，2014，35：3277-3286.

25.Hung KT，Berisha SZ，Ritchey BM，et al. Red blood cells play a role in reverse cholesterol transport. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2012，32：1460-1465.

26.Temel RE，Brown JM. A New Model of Reverse Cholesterol Transport：EnTICEing Strategies to Stimulate Intestinal Cholesterol Excretion. Trends in pharmacological sciences，2015，36：440-451.

27.Yu L，Li-Hawkins J，Hammer RE，et al. Overexpression of ABCG5 and ABCG8 promotes biliary cholesterol secretion and reduces fractional absorption of dietary cholesterol. J Clin Invest，2002，110：671-680.

28.van der Velde AE，Vrins CL，van den Oever K，et al. Direct intestinal cholesterol secretion contributes significantly to total fecal neutral sterol excretion in mice. Gastroenterology，2007，133：967-975.

29.van der Velde AE，Vrins CL，van den Oever K，et al. Regulation of direct transintestinal cholesterol excretion in mice. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2008，295：G203-g208.

30.van der Veen JN，van Dijk TH，Vrins CL，et al. Activation of the liver X receptor stimulates trans-intestinal excretion of plasma cholesterol. J Biol Chem，2009，284：19211-19219.

31.Le May C，Berger JM，Lespine A，et al. Transintestinal cholesterol excretion is an active metabolic process modulated by PCSK9 and statin involving ABCB1. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2013，33：1484-1493.

32.Bura KS，Lord C，Marshall S，et al. Intestinal SR-BI does not impact cholesterol absorption or transintestinal cholesterol efflux in mice. J Lipid Res，2013，54：1567-1577.

33.Jakulj L，van Dijk TH，de Boer JF，et al. Transintestinal Cholesterol Transport Is Active in Mice and Humans and Controls Ezetimibe-Induced Fecal Neutral Sterol Excretion. Cell Metab，2016，24：783-794.

34.Nakano T，Inoue I，Takenaka Y，et al. Ezetimibe Promotes Brush Border Membrane-to-Lumen Cholesterol Efflux in the Small Intestine. PLoS One，2016，11：e0152207.

35.de Boer JF，Schonewille M，Dikkers A，et al. Transintestinal and Biliary Cholesterol Secretion Both Contribute to Macrophage Reverse Cholesterol Transport in Rats-Brief Report. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2017，37：643-646.

36.Vrins CL，Ottenhoff R，van den Oever K，et al. Trans-intestinal cholesterol efflux is not mediated through high density lipoprotein. J Lipid Res，2012，53：2017-2023.

37.Bagheri B，Alikhani A，Mokhtari H，et al. The Ratio of Unesterified/esterified Cholesterol is the Major Determinant of Atherogenicity of Lipoprotein Fractions. Med Arch，2018，72：103-107.

38.Kuivenhoven JA，Pritchard H，Hill J，et al. The molecular pathology of lecithin：cholesterol acyltransferase（LCAT）deficiency syndromes. J Lipid Res，1997，38：191-205.

39.Solajic-Bozicevic N，Stavljenic A，Sesto M. Lecithin：cholesterol acyltransferase activity in patients with acute myocardial infarction and coronary heart disease. Artery，1991，18：326-340.

40.Guerin M，Le Goff W，Lassel TS，et al. Atherogenic role of elevated CE transfer from HDL to VLDL（1）and dense LDL in type 2 diabetes：impact of the degree of triglyceridemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2001，21：282-288.

41.Dobiasova M. Atherogenic impact of lecithin-cholesterol acyltransferase and its relation to cholesterol esterification rate in HDL（FER（HDL））and AIP ［log（TG/HDL-C）］ biomarkers：the butterfly effect? Physiol Res，2017，66：193-203.

42.Turner S，Voogt J，Davidson M，et al. Measurement of reverse cholesterol transport pathways in humans：in vivo rates of free cholesterol efflux，esterification，and excretion. J Am Heart Assoc，2012，1：e001826.