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降脂治疗目标演变与展望
人们对胆固醇和动脉粥样硬化关系的认识已经有一百多年,早期的动物实验证实高胆固醇饮食可诱导兔主动脉粥样硬化。随后人群流行病学观察也发现血浆胆固醇水平与冠状动脉粥样硬化性心脏病危险正相关,同期的人群饮食及药物干预研究发现降低胆固醇可减少动脉粥样硬化心血管疾病(ASCVD)发生,确立了胆固醇与ASCVD的因果关系,也催生了人类首次对预防冠心病制定胆固醇治疗目标的指南(NCEP ATPI)。他汀的发现和临床应用将冠心病患者的胆固醇目标进一步推低,而近年来的他汀与非他汀药物如依折麦布及PCSK9 单克隆抗体的联合应用则可将人类的胆固醇水平降到自然界的极限(10mg/dl),但相应的ASCVD危险仍然随胆固醇水平下降而下降。目前的研究尚未探及降低胆固醇不获益的最低阈值,因此,今后降低胆固醇的目标将如何确定令人期待。
一、他汀前时代:降低胆固醇减少冠心病事件但增加全因死亡
早期的7国研究及Framingham人群研究发现胆固醇水平与冠心病死亡正相关,为胆固醇干预研究提供了重要依据。20世纪60~90年代,针对胆固醇这一危险因素进行了一系列的干预研究。最早始于1973年的奥斯陆一级预防试验表明,减少饮食中饱和脂肪酸与胆固醇摄入可以显著降低冠心病发病率和心血管事件发生率,有力论证了降低胆固醇水平对预防冠心病具有重要意义。同期的药物研究Upjohn研究、LRC-CPPT研究、CPIT研究以及HHS研究通过观察贝特及胆酸螯合剂对高脂血症人群心血管事件影响发现,不论什么方式均可降低冠心病风险。在这些研究的支持下,美国发表第一个胆固醇教育计划成人治疗小组指南(NCEP ATPI),指南规定对冠心病患者及2个以上CAD危险因素的人群LDL-C水平应低于130mg/dl。
随后的一系列冠心病二级预防研究如CDP研究、SIHDT研究、VA-HIT研究以及POSCH研究,分别通过胆酸螯合剂、烟酸、贝特及部分回肠旁路术等方式降低胆固醇,结果发现均不同程度降低了缺血性心脏病风险。基于这些结果,美国于1993年公布NCEP ATP Ⅱ指南,其中对冠心病患者的LDL-C目标降低为100mg/dl以下。
尽管指南推荐的胆固醇目标在下降,但学术界对降胆固醇的分歧也越来越大,1992年的一篇荟萃分析报道降胆固醇治疗虽然降低冠心病危险28%,但却增加全因死亡16%,这使大众对降胆固醇治疗产生了巨大的恐惧。
二、他汀时代:证实降胆固醇有益且安全
20世纪70年代他汀药物的发现为降脂治疗提供了新的选择。但基于对早期降脂治疗的安全性担忧,对于他汀药物首先要确定其安全性。因此第一个他汀的临床研究(4S研究)的重要使命是证实降低胆固醇是安全的。所以4S研究是第一个也是唯一一项以全因死亡作为一级终点的降脂研究。该研究最后发现辛伐他汀20~40mg治疗平均5.4年较安慰剂降低全因死亡30%,降低冠心病死亡42%。这一结果打消了人们对降胆固醇治疗的担忧。随后的CARE、HPS、LIPID及LIPS等冠心病二级预防研究也一致性证实中等剂量他汀(包括普伐他汀、辛伐他汀及氟伐他汀)可显著降低冠心病事件,不增加非心血管病风险,进一步验证了降胆固醇治疗效果与安全性。同期的他汀一级预防研究如AFCAPS/TexCAPS和WOSCOP研究也证实洛伐他汀和普伐他汀他汀用于冠心病高危人群具有很好的效果与安全性。在这些研究证据的支持下,2001年NCEP进行了第三次升级(ATP Ⅲ),其中冠心病患者的LDL-C目标仍维持在100mg/dl以下,但这一目标推广到了冠心病的等危症患者中(如糖尿病)。
由于以上研究发现他汀降低心血管事件与其降低LDL-C幅度密切相关,因此随后的研究试图通过增加他汀剂量来比较其与常规剂量他汀在降低心血管事件上的获益差异。根据降低LDL-C的效价比,可将大剂量与常规剂量的他汀研究分为8︰1和4︰1他汀剂量比。其中8︰1剂量比较的研究包括PROVEIT研究(阿托伐他汀80mg︰普伐他汀40mg)、TNT研究(阿托伐他汀80mg︰阿托伐他汀10mg)和IDEAL研究(阿托伐他汀80mg︰辛伐他汀20mg)。4︰1剂量的研究包括A-to-Z研究(辛伐他汀80mg︰辛伐他汀20mg)、SEARCH研究(辛伐他汀80mg︰辛伐他汀20mg)。这些研究均证实大剂量他汀较常规剂量他汀降低更多的心血管病事件。基于PROVE-IT研究的结果,于2004年对NCEP ATP Ⅲ进行了第一次更新(ATPⅢ update),将冠心病极高危(急性冠脉综合征)患者的LDL-C目标降低到70mg/dl以下。当TNT和IDEAL研究结果公布后,于2006年再次对CETP ATP Ⅲ进行更新,其主要改变是将所有冠心病(包括稳定冠心病)患者的LDL-C目标定为70mg/dl以下。
三、大剂量负荷他汀研究:使降脂治疗理念偏离轨道
由于他汀治疗的巨大成功,学者们开始设想他汀可能具有降脂外的效应,因而设计了一系列冠心病患者PCI术前短期给予负荷剂量他汀的研究,AMYDA研究为其中的典型代表,尽管病例数很少,但结果发现PCI术前24小时给120mg阿托伐他汀可显著减少PCI术后30天内的心肌梗死危险。基于这些结果,2011年ESC指南推荐冠心病PCI术前给予负荷量他汀预处理。2013年美国ACC/AHA推出了超出业界预期的颠覆性血脂指南(预期为NCEP ATP Ⅳ),指南放弃了LDL-C值标,对于所有ASCVD患者均推荐高强度他汀(阿托伐他汀80mg或瑞苏伐他汀20mg)。这一指南引发了广泛争议。
实际上,在中韩人群中开展的ALPACS 研究发现,PCI术前他汀强化治疗未能较常规治疗显著降低30天主要不良心血管事件(MACE)发生率;我国人群的ISCAP研究也证实,PCI围术期负荷剂量他汀无长期保护作用。在稳定型心绞痛择期PCI患者中开展的研究同样显示,术前2天给予负荷剂量他汀并未减少远期MACE。最新发表的SECURE-PCI研究提示,与常规治疗组相比,PCI围术期负荷剂量他汀应用在整个研究人群中并未带来主要心血管终点30天全因死亡、非致死性心肌梗死(MI)、卒中、非计划PCI风险的降低。我国学者完成的心脏外科围术期他汀应用研究(STICS)也显示,择期心脏手术患者术前负荷剂量他汀应用并未减少心脏术后并发症。这些研究一致表明,短期他汀大剂量应用无远期作用,不能减少远期心血管事件。
四、他汀“+”时代:IMPROVE-IT研究验证胆固醇理论
2015年IMPROVE-IT研究结果发表,IMPROVE-IT研究首次证实非他汀类药物在他汀基础上能够带来进一步的心血管获益:与单用他汀相比,依折麦布联合他汀使LDL-C水平进一步降低(53.7mg/dl 对69.5mg/dl),使主要终点(心血管死亡、MI、因不稳定心绞痛住院、随机后>30天的血运重建或卒中)事件风险显著降低 6.4%( P=0.016)。
2016年ESC/EAS指南基于上述研究结果,对心血管风险极高危患者,除推荐LDL-C目标<70mg/dl外,首次推荐对基线LDL-C介于70~135mg/dl者至少降低50%。而以往是无论基线水平如何,极高危患者LDL-C降至<70mg/dl可视为达标,降幅≥50%主要针对基线胆固醇水平极高不能达到70mg/dl目标值的患者。2016ESC指南推荐则意味着,70mg/dl是对基线LDL-C水平极高的患者,如基线LDL-C 150mg/dl,即使降低50%也不能达标,需要进一步增加降脂强度;而对较易实现70mg/dl目标的极高危患者,如基线LDL-C 90mg/dl,指南推荐必须降低≥50%,制定指南的依据是所有临床研究荟萃分析得出的LDL-C与ASCVD风险降低的量效关系,即LDL-C每降低1mmol/L(39mg/dl),心血管事件风险降低22%。
2016年美国ACC通过发布非他汀指南对其2013指南进行了补充和更新。其中对ASCVD患者,应使用最大剂量他汀,使LDL-C下降>50%,或LDL-C<70mg/dl,不能达标者可考虑加用非他汀如依折麦布。回顾2013ACC/AHA美国指南,其推荐的强化他汀治疗实际上也间接提示50%的降幅,因其推荐所有ASCVD患者都要强化他汀治疗,而强化他汀的定义就是LDL-C降低50%以上的他汀治疗。
更低的LDL-C 目标值推荐来自2017 AACE/ACE 2型糖尿病综合管理方案共识声明,该共识将糖尿病合并ASCVD的患者定义为超高危,推荐LDL-C<55mg/dl。台湾血脂管理指南对ACS合并糖尿病的患者亦推荐 LDL-C<55mg/dl。
五、PCSK9单克隆抗体研究:证实LDL-C降低获益无最低阈值
2017年ACC会议上首次公布了第一个完成的PCSK9抗体的大规模临床研究。该研究入选27,564例高危的稳定心血管疾病患者,经最大耐受他汀剂量治疗后LDL-C仍>70mg/dl或非-HDL-C仍>100mg/dl的患者,随机给予Evolocumab或安慰剂治疗,经过平均26个月的随访,结果Evolocumab治疗组LDL-C水平降低59%,达到平均30mg/dl,与对照组92mg/dl相比,LDL-C绝对下降62mg/dl,一级联合终点降低15%,主要二级终点降低20%,而且治疗组的所有不良事件未见增加。这一研究首次证明非他汀PCSK9抗体能通过降低LDL-C降低ASCVD风险,再次证明了动脉粥样硬化的胆固醇学说。2017年ESC会议上再次对FOURIER研究的亚组分析结果进行了报告,根据随机治疗4周后的LDL-C水平,从低至高分为5亚组:LDL-C<0.5 mmol/L、0.5~1.3mmol/L、1.3~1.8mmol/L、1.8~2.6mmol/L 和≥2.6mmol/L,其中 2669例LDL-C达到0.5mmol/L(20mg/dl)以下。以LDL-C≥2.6mmol/L作为对照组,调整其他危险因素后,一级心血管终点随LDL-C水平的下降呈线性降低,其中LDL-C<0.5mmol/L组事件下降34%。即使LDL-C低于0.26mmol/L(10mg/dl)时,仍有一级终点的下降。在5组不同LDL-C水平的患者中,未见肌肉、肝脏、新发糖尿病、认知功能障碍或肿瘤等不良事件发生。在LDL-C<0.26mmol/L(10mg/dl)组也未见副作用增加。因此,FOURIER研究亚组分析提示LDL-C降低的获益没有失效阈值,且患者对极低LDL-C具有很好的耐受性。FOURIER研究的价值主要是进一步证实动脉粥样硬化的胆固醇学说,检验胆固醇极低时的安全性。
2018年ACC会上公布第二个PCSK9抗体研究ODYSSEY OUTCOMES研究,共纳入18 924例经强化他汀治疗LDL-C仍高于70mg/dl的ACS患者,在维持现有最佳治疗的基础上随机分为两组:PCSK9全人单克隆抗体Alirocumab干预组或安慰剂组。经过中位随访时间为2.8年的治疗,Alirocumab组不仅心血管主要终点事件显著降低15%,且全因死亡风险降低15%。同时,没有出现包括新发糖尿病、认知障碍、出血性卒中、白内障等任何安全性问题。
此研究最大特色是预先设定LDL-C目标在25~50mg/dl,根据治疗后的LDL-C水平对治疗组剂量进行调整,(75mg Q2W或150mg Q2W或过低停用,且每次剂量调整均采用双模拟模式以确保双盲),而不是所有人使用固定剂量。这是20余年来降脂干预与心血管硬终点临床试验中的第一项也是目前唯一一项根据LDL-C水平滴定降脂药物剂量的研究。所以此研究的结果对设定LDL-C目标值有重要参考价值。
六、LDL-C目标值展望
经过100多年的探索和临床研究,ASCVD预防的胆固醇理论已无争议,今后关注的焦点应该是LDL-C降低到多少是合适目标,如何降低,ASCVD患者是否采用同样目标。
关于LDL-C目标,实际上以往的降脂研究均未预先设定目标,治疗组所有对象均采用固定剂量药物,结果治疗组患者之间的LDL-C水平差异很大,无法根据单个研究确定目标值,指南制定者根据所有研究荟萃分析的结果人为划分治疗目标。由于ODYSSEY OUTCOME研究的预先设定了LDL-C目标,且对治疗组人群根据治疗后LDL-C水平进行了剂量调整,其设定的25~50mg/dl可作为LDL-C目标参考。
有效降低LDL-C的方式:单纯他汀治疗会诱发系列代偿反应。他汀的作用机制是抑制HMG-CoA还原酶活性,减少肝细胞内胆固醇合成,从而激活核因子固醇调节元件蛋白2(SREBP2),后者一方面上调肝细胞表面LDL受体表达,促进LDL摄取二而降低循环中的LDL-C;另一方面,SREBP2又可上调HMG-CoA还原酶表达,来对抗细胞内胆固醇合成不足;与此同时,SREBP2通过上调PCSK9表达和分泌防止LDL受体数量过度增加,显著限制他汀的作用。在肝脏外,SREBP2可上调小肠上皮细胞NPC1L1表达,促进肠道胆固醇吸收以对抗他汀的降胆固醇作用。这些代偿机制使得增加他汀剂量所产生的疗效增加有限,从而形成了他汀的“6%”原则:即他汀剂量翻倍LDL-C降幅增加6%。因此要更有效降低LDL-C,他汀联合非他汀治疗是今后降脂治疗的总趋势。早期的临床研究也证实了联合治疗具有更好的效果和安全性。
ASCVD患者是否均需要更低的目标:目前多数指南推荐所有的ASCVD都需要强化他汀治疗以达到70mg/dl(1.8mmol/L)的目标。但近年来的IMPROVE-IT研究、FOURIER研究及ODYSSEY OUTCOME研究提示LDL-C降低到55mg/dl甚至30mg/dl,仍可进一步降低ASCVD风险。但当LDL-C基线较低时(70mg/dl),相对幅度下降相同的降脂治疗产生的LDL-C绝对下降会显著减少,此时产生的绝对ASCVD下降主要取决于个体的绝对基线风险,因此对于LDL-C基线较低的患者进一步降低LDL-C时应选择基线ASCVD风险较高的患者以提高降脂治疗的效益(较小的NNT)。实际上ASCVD的预后存在极大的差异。IMPROVE-IT研究后续分析显示,在对照组中,虽同为ACS患者,但7年后心血管事件发生率最低为8.6%,最高达到68.4%,存在相当大的差异,差异主要取决于患者合并其他危险因素(糖尿病、高血压、卒中史、外周血管疾病、CKD、心衰、CABAG病史、75岁以上、吸烟等)的数量,合并危险因素越多ASCVD风险越大,同时从联合降脂治疗中的获益也越大。因此今后的指南对基线LDL-C<70mg/dl的ASCVD患者,应可根据其基线风险大小决定是否加用非他汀进一步降低LDL-C,而判断关键指标是NNT在50以下。
(彭道泉 王帅)
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