交感神经系统过度激活被认为是高血压发生发展的主要因素之一 ^［1］，肾交感神经消融术（RDN）以微创或无创技术破坏部分肾动脉周围交感神经，降低患者肾脏及全身交感神经活性，从而达到降低血压的目的。相关的动物及临床研究表明RDN不仅能够降低血压，而且对其他高交感活性相关疾病，如心律失常、心力衰竭、慢性肾脏疾病、慢性炎症、糖尿病和睡眠呼吸暂停综合征等具有潜在调节或治疗作用 ^［2-6］。RDN这一极具前景的治疗方式进入临床实践过程中，备受瞩目的SYMPLICITY HTN-3和WAVE Ⅳ临床研究却未达到有效性目标，使这项技术的治疗效果受到质疑。研究者们开始对受试人群的类型、手术设备差异和手术策略等方面进行了深入的分析及探索，取得了积极的进展。近期公布的几项重要的病例对照研究（SPYRAL HTN-OFF MED，SPYRAL HTN-ON MED）及随机对照研究RADIANCE-HTN SOLO在排除一定相关影响因素后证实RDN能够有效降低血压，为这项充满争议的技术带来了新的曙光。本文以客观的视角重新审视RDN在高血压治疗中的实际作用，对RDN在未来的发展进行展望。

人体交感神经系统对维持生理平衡有着重要的作用，但长期交感神经活性增加，可促进儿茶酚胺分泌增加及RAAS系统激活等效应 ^［7］。这些变化使机体长期处于应激状态，导致血管痉挛和微循环障碍、心血管疲劳和损伤，体液潴留和电解质紊乱、体内炎症反应和代谢紊乱、血管不可逆病变等病理过程，导致和推进高血压的发生发展，肾神经重塑亦成为高血压发生发展的病理解剖基础。因此，降低肾脏交感神经的活性对血压的调控有着积极的作用 ^［8］。2009年，Krum等 ^［9］首次报告用血管内射频导管对顽固性高血压患者行RDN消融治疗，术后1年患者血压和去甲肾上腺素水平明显下降，并且未发现肾动脉瘤或者肾动脉狭窄发生。这一选择性射频消融肾交感神经的微创技术引起了人们的广泛关注，随后研究者们探索了其他类型的消融能量如超声、微波、冷冻、激光及化学消融等在RDN治疗中的应用。超声因能够发送声能至深部靶区，不需要直接接触组织及血管壁等潜在优势，可能提升RDN的疗效及安全性。Mabin ^［10］等首次使用血管内超声系统对11位顽固性高血压患者行RDN，术后3个月患者的诊室内血压比手术前下降36/17mmHg，无明显手术相关的不良事件发生。国内研究团队及Wave Ⅰ～Ⅲ研究 ^［11］则使用体外无创聚焦超声系统在小样本高血压患者实现降压疗效，初步证实以超声能量为基础的RDN治疗高血压可行性。

SMPLICITY HTN-1 ^［12］和 SYMPLICITY HTN-2 ^［13］临床研究均表明 RDN 能够有效降低诊室血压，随后进行的假手术对照的SYMPLICITY HTN-3 ^［14］研究却未能实现预设的有效终点。该研究将535名顽固性高血压患者以2∶1的比率随机分配至RDN术组和假手术组，两组患者在术后6个月时的收缩压降低并无显著性差异。随访期增加至12个月时仍然未发现更好的血压降低效应 ^［15］，这些结果几乎颠覆了之前的研究结论。然而，后续的相关分析发现，RDN对于较年轻、收缩压及舒张压均增高的患者，白人或者亚裔患者有着较好的降压效应。因此，病例的选择，用药改变、药物依从性差异以及手术者的经验等混杂因素影响了RDN的疗效；此外，术者的经验和消融点数量也影响降压疗效。同时，进一步的研究也表明，早期使用的器械和手术方案难以实现有效的RDN，缺乏明确的治疗靶点和达成目标均是影响疗效的重要因素。

仅次于射频，超声是用于RDN研究的主要热消融能源之一，包括经血管内导管消融超声和体外高强度聚焦消融超声。WAVE Ⅰ～Ⅲ研究 ^［11］是使用Kona公司的体外超声RDN系统，一共对69名顽固性高血压患者成功实施了RDN干预，患者的降压治疗反应率（血压下降>10mmHg）在随访半年及1年时分别为75%和77%，且不伴有明显并发症发生，提示无创RDN技术可能成为另一种具有发展前景的治疗方式。然而，接下来进行的随机、假手术对照的WAVE Ⅳ研究却得到阴性结果，研究发现无论是诊室内血压还是24小时动态血压，体外超声RDN消融组与对照组并无显著差异，这也是WAVE Ⅳ研究在中期分析后提前终止的原因 ^［16］。分析其失败的原因主要有以下几点：纳入患者的75%脉压>65mmHg，此类人群考虑伴有显著动脉硬化，对RDN的反应率较低；而脉压小于65mmHg的患者降压较明显，但人数较少；基线血压值不稳定，不利于观察RDN前后血压变化水平；无直接判断消融是否成功的有效方式。

无论是否纳入SYMPLICITY HTN-3研究，无论是否以假手术组或药物治疗组作为对照组，早期RDN研究的荟萃分析表明，虽然无严重不良事件发生，均未发现RDN的降压作用 ^［17-19］。然而，一项荟萃合并数据分析显示RDN术后患者的收缩压及舒张压在6个月的随访中均较对照组显著下降 ^［20］。因纳入研究的类型、实施方案和分析方法的差异，以及部分研究存在样本量不足等局限性，导致荟萃分析出现不同结果。患者的类型、药物的依从性，消融能量和策略的选择、消融终点判断等方面均会对RDN的疗效产生影响，接下来的研究需要围绕这些方面进行深入的探索。

RDN作为降低全身交感过度激活的方法，在其他伴随高交感活性疾病中具有潜在的治疗作用。有研究报道RDN可以明显减轻左室肥厚及左房扩大，改善射血分数降低的进展期心衰患者的左室功能 ^［21-22］。同时，慢性肾病患者在RDN术后降低的肾小球滤过率得以改善，肾功能恶化得到延缓 ^［23］。通过RDN抑制交感神经过度激活后，可减少高血压患者的单核细胞的活化及炎症标志物的表达，从而发挥与心血管病风险相关的抗炎效应 ^［24］。上述研究结果表明交感神经活性明显升高的患者似乎更能从RDN中获益。此外，来自全球SYMPLICITY注册中心的数据表明：RDN术后12个月，高血压患者的诊室及24小时动态收缩压分别下降13.9±26.6mmHg和7.7±19.3mmHg，并且与健康相关的生活质量，特别是焦虑和抑郁等均得到明显改善 ^［25］。这为扩大RDN的应用范围提供了依据和发展方向。由于当前RDN治疗高交感活性疾病研究缺乏足够的样本量，并且纳入的受试者多为疾病进展期患者，会对统计分析产生一定影响，未来还需要更多大型临床研究验证。

SYMPLICITY HTN-3的亚组分析表明RDN能降低年龄小于65岁患者的血压，这提示RDN可能对入选患者的类型有要求。Mahfoud等 ^［26］将SYMPLICITY HTN-3和Global SYMPLICITY Registry中行RDN手术患者的数据进行重新分组，观察到孤立性收缩期高血压患者RDN术后的血压降低程度比收缩-舒张期联合高血压患者少。Fengler及其同事 ^［27］对部分RDN术后24小时收缩压下降大于20mmHg的患者特征进行综合分析，发现这类患者具有偏年轻、基线血压较高等特点。同时，国内学者评估了RDN对中青年顽固性高血压的中期疗效，结果发现此类患者血压显著下降 ^［28］。这些研究表明，年龄较大的孤立性高血压患者因血管壁重塑、血管顺应性降低，并不是理想的RDN施行人群。年龄和血管硬化程度可能是评估对RDN反应情况的预测指标 ^［29］。此外，前瞻性和回顾性研究结果均发现 ^［30-31］，合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSA）的顽固性高血压患者在RDN后，诊室内收缩压及24小时动态血压均降低。由于OSA与增加的交感神经活性和血压水平有关，高交感活性的患者更能从RDN治疗中获益。SYMPLICITY HTN-3的亚组分析中还发现RDN对非洲裔美国人无效。GSR Korea研究也表明亚洲顽固性高血压患者在RDN术后12个月，血压下降程度明显优于白种人，提示人种的差异可能也是影响RDN治疗效果的原因 ^［32］。因此，提前预测并筛选出可能对RDN有反应的高血压患者，为RDN患者筛选及实验策略的制订提供方向，可能有效提升RDN的降压疗效。

经皮导管射频消融是发展较早且最常用的RDN手术方式 ^［9，33］，此项技术通过将消融导管送入至肾动脉，沿肾动脉各象限螺旋形选择位点并进行消融，能量透过血管内膜到达肾交感神经，造成神经不可逆性损伤从而实现降压效果。SYMPLICITY HTN-3研究采用第一代单电极射频导管SMPLICITY Flex导管进行肾交感神经消融。这种导管因射频能量传递复杂且分布不均匀、消融范围有限、易损伤血管内皮以及不适用于肾动脉过细的患者、消融效果依赖于术者经验等问题，难以实现有效消融。随后研发的第二代SMPLICITY系统导管Symplicity Spyral导管在第一代基础上进行了技术改进 ^［34］。第二代导管有4个电极，呈形状记忆螺旋形分布，可在肾动脉主干可同步消融4个象限，在肾动脉分支至少消融2个象限，从而使消融更加有效。

超声能量因能够达到较大的消融深度，不需要直接接触组织和血管，对血管壁损伤更小等优势而被用于肾交感神经消融。血管内超声RDN消融系统以及体外超声RDN消融系统已经用于动物及临床试验中，通过单点反复消融策略取得较好的效果 ^［35-38］。使用体外超声聚焦系统的WAVE Ⅳ研究却得到阴性结果，可能部分归因于聚焦能量到达靶点的能量损耗有关。对于较高体重的西方人群，较深的靶点位置、较多的组织脂肪含量将显著影响焦点消融能量，如不能进行有效的能量补偿无法实现治疗有效的RDN消融。事实上，超声是目前能够同时实现成像和消融的能源，定位靶点后立即进行消融，简化手术流程，避免电离辐射，具有良好的发展前景。但是如何更好个体化地操控超声能量，对体外超声能源的RDN系统有着更高的要求，需要进一步完善以实现安全有效的消融。

随着对新消融能源的不断探索，研发了采用微波、化学、冷冻、激光及电穿孔等消融技术设备用于RDN。然而，相关研究的样本量较小，新消融能源用于RDN的有效性和安全性需要进一步研究阐明。总的来说，手术设备和能源类型的选择在RDN的降压效果中有着重要意义，是后续研究值得深入探索的内容。

目前常用的射频消融RDN手术方式多是在肾动脉壁上进行纵向及环形的间断性消融，这种随机的经验性消融方式一方面无法确定最佳消融靶点，对神经密布的区域无法达到有效消融，另一方面，这种方式对于神经分布稀少的动脉节段可能造成无效消融，从而影响远期安全性 ^［39］。了解肾交感神经的解剖分布并制订合理的消融策略至关重要。Sakakura等 ^［40］观察到肾交感神经并非均匀分布于血管周围，常较集中的分布在肾血管的某个或某几个侧面，且不同节段的神经分布密度不同，近端多于远端。Imnadze等 ^［41］对肾动脉行组织切片染色发现肾动脉周围神经分布虽然腹侧多于背侧，但是近端却少于远端。人肾动脉及神经的解剖学研究表明，肾交感神经主要位于肾动脉的上极和下极，而在肾动脉中端及远端形成神经网以及少许附属神经节 ^［42］。由于研究方式的差异性，获得的肾动脉周围交感神经分布信息并不完全一致。基于肾动脉及交感神经特殊的解剖结构，研究者们对各种消融策略进行了探索。有文献报道肾动脉主干及分支联合消融比单纯主干消融可更有效地减少交感神经活性 ^［43-44］，并且肾动脉远端消融比传统的主干消融能够更明显降低24小时平均动态收缩压 ^［45］。另有研究表明消融肾动脉近端与单纯消融主干有着类似的降压效应，故考虑将近端消融作为治疗靶点 ^［46］。Mahfoud等研究发现，肾动脉远端及分叉处肾神经分布密度高且肾动脉内膜距离短，适合射频消融 ^［47］。使用两种类型的射频消融导管进行RDN，Spyral导管消融肾动脉主干及其分支与EnligHTN导管消融肾动脉主干远端相比，肾去甲肾上腺素下降的水平并无差异，可见设备的特异性以及消融方式的不同均会显著影响治疗效果。SYMPLICITY HTN-3研究仅仅对肾动脉主干进行消融，这可能也是造成患者治疗“无反应”的原因之一。事实上尽管肾神经分布有一定规律性，但也存在明显的个体差异。本课题组自主研发了一款血管内超声影像观察肾神经分布位置和深度，有利于引导安全有效的RDN消融，为今后实施安全有效的RDN手术方式提供新的思路。

无论是SYMPLICITY HTN-3研究还是WAVE Ⅳ研究均存在一个重要问题：如何判断RDN的消融靶点及达成终点。动物模型组织学检测发现71%的肾动脉在射频消融术后180天可见消融位点处的神经再生 ^［48］，这一现象提示消融过程可能不彻底。因此，确定RDN消融靶点及治疗终点成为亟待解决的难题。目前仅仅通过RDN术后反应交感活性的间接指标（如血压、心率等）来评价手术是否成功，缺乏及时有效的直接检测和评价手段，成为这项技术发展过程中的巨大挑战。Chinushi等 ^［49］将电生理学的经验运用于RDN中，交感神经电刺激后会诱发一系列正交感反应，例如血流动力学改变。RDN术后这种反应会不同程度的减弱或消除，电刺激后也不能有效诱发，提示电神经刺激引起血流动力学改变可用来判断RDN的治疗效果。基于这一原理，有研究者使用电刺激肾动脉结合血压的变化来标测肾神经的位置，再进行针对性消融 ^［50-51］，不仅有助于选择治疗靶点，而且有利于确定消融终点。Jong及其同事 ^［52］对35名患者的289个肾神经刺激（RNS）位点进行分析，发现其中180个位点经刺激后血压增加大于10mmHg，提示RNS能够潜在映射交感神经束并引导选择性消融，避免错误破坏迷走神经。以色列的毕达哥拉斯公司研发出一款可以定位肾神经的ConfidenHT ^TM系统，采用多通道刺激器及独立控制体系，发射电能量控制每一个刺激导管电极，在主肾动脉及大分支处持续刺激2分钟。早期结果显示该系统可沿肾动脉多个位点进行安全有效的RNS ^［53］。尽管RNS可以在一定程度上为RDN的消融靶点予以提示，但该方式仍存在许多问题：电刺激的能量是从血管到肾交感神经，除了作用于交感神经外，对肾动脉壁或多或少也有一定的刺激作用，这种作用会不会造成血压波动，对血管壁有无损伤等，尚未得到明确证实。对于有动脉硬化、血管狭窄或者变异的患者，此种方式的适用范围变得局限。电刺激的整个过程需要与肾动脉造影结合，有创手术以及电离辐射均不可避免。其他能源是否可用于RNS，尚未见相关文献报道。因此，RNS作为判断消融靶点及确定消融终点的方式，无论在刺激设备的改进还是刺激能源的选择上，仍然需要更多的证据支持。

新近发表的三个RDN相关研究为处于低谷期的RDN技术带来曙光。经过分析既往研究结果和总结既往研究经验后，这几项研究在病例选择、手术设备、观察指标及消融策略上进行了改进，得到能够更加真实反应RDN治疗效果的结论。

基于对SYMPLICITY HTN-3相关问题的深入分析，SPYRAL HTN-OFF MED临床研究对受试人群、手术设备、消融策略及药物依从性等方面进行了更加严格的设计。该研究纳入了符合要求的80名轻中度高血压患者，1∶1随机分配至RDN组和假手术组，所有患者需经过3～4周的药物洗脱，并且在试验过程中也不服用降压药物。使用多极螺旋状消融导管（Symplicity SPYRAL导管），沿肾动脉主干及分支行圆周形消融。术后随访3个月后结果显示RDN组24小时 SBP和DBP分别下降5.5mmHg及4.8mmHg，诊室内SBP和DBP分别下降10mmHg及5.3mmHg，假手术对照组的血压则无明显变化。两组均无重大不良事件发生。此研究在最大程度上排除了抗高血压药物对RDN降压效果的干扰，使用第二代Symplicity射频导管在肾动脉主干及分支完成多个象限的消融，扩大了消融范围，提高有效消融的几率。由于首次避开了药物的影响，探讨RDN在轻中度高血压人群中的使用价值，从而更加客观地证实了这一手术方式的有效性和安全性。然而，新研发的SPYRAL导管因电极表面积较小，实际消融能量为3～5W，限制了消融深度。每个电极贴靠状态的可操控性有待提高。此外，该研究存在样本量较小、手术设备尚需优化等问题，需要进一步解决。

SPYRAL HTN-ON MED研究是一个随机、双盲、假手术对照组的概念验证性研究，旨在了解在使用降压药物基础上对RDN对血压产生怎样的影响。此研究纳入80名高血压患者（RDN组38名，对照组42名），两组患者基线特征相同，假手术组中更多患者合并OSA。术前6周允许患者以稳定剂量服用1～3种降血压药物，同样使用Symplicity SPYRAL导管进行肾动脉主干及分支消融。术后6个月RDN组的诊室内SBP及DBP、24小时动态SBP及DBP均较对照组明显下降，差异分别为-6.8mmHg、-7.4mmHg、-3.5mmHg和-4.1mmHg，差异有统计学意义。无严重手术相关不良事件发生。通过分析患者的血液、尿液监测药物依从性，提示药物依从率仅达60%。这个结果提示患者可能对于维持稳定且长期的药物治疗感到厌倦。令人欣慰的是，24小时动态血压结果表明RDN术后血压可被持续控制，有利于降低相关心血管事件的风险。研究的局限性主要是随访周期较短，深入了解RDN的降血压效应需要长期随访，此外本研究中仅纳入轻中度高血压患者，RDN联合药物治疗对于顽固性高血压患者是否同样有效有待进一步研究证实。

既往研究证实多电极射频消融导管能够成功实施RDN并降低血压，RADIANCE-HTN SOLO研究首次通过设立假导管超声手术对照组探索了超声消融的可行性。该研究纳入轻中度高血压患者146名，1∶1随机分组至RDN组和对照组，术前4周所有患者停止使用降压药物，以排除药物的影响。经皮放置Paradise血管内超声系统的导管至主肾动脉及第1分支开口前端，超声换能器外部有一个低压、水充盈冷却球囊以圆周形方式发送能量，形成一个环形消融，消融深度可达1～6mm，水囊中的循环水作为冷却剂可保护肾动脉的内膜和中膜。早期观察指标为研究人群在RDN术后2个月白天动态SBP的改变。RDN组患者白天动态SBP降低8.5mmHg，明显多于对照组下降值为2.2mmHg，两组基线校正后的差异为-6.3mmHg，差异有统计学意义。这项临床研究设计的优势在于避免了降压药物及动脉硬化患者的影响，关注24小时动态血压特别是白天血压的变化，更加能够说明RDN的去交感化作用。同时，RADIANCEHTN SOLO研究在消融设备上进行了改进，使用第二代Paradise系统进行消融。该系统与第一代Paradise系统相比，超声能量释放更理想，平均消融时间为（37.9±6.7）秒，平均消融次数为5.4±1.0次，显著缩短治疗程序时间。焦点可定位至血管表面下1mm，实现精确消融。RADIANCE-HTN SOLO是一个里程碑式的研究，它不仅为RDN治疗高血压的有效性和安全性提供了证据，而且表明超声能源RDN消融有着广阔的临床应用和发展前景。同时，以Paradise血管内超声系统为基础的其他临床研究RADIANCE- HTN TRIO和REQUIRE ^［57］正在进行中，期待有更多突破性的成果。

无论选用射频能量还是超声能量进行肾交感神经消融，均要将热能量通过血管壁传递至肾神经，从而达到消融目的。动物实验的组织学结果显示：射频RDN术后猪的肾血管壁在7天时损伤最明显，180天时逐渐恢复 ^［48］。Schmid A等 ^［58］使用MRI观察高血压患者行射频RDN术后中期血管的完整性，并未发现任何肾脏病理改变或者血管畸形。同时，另一项研究使用磁共振血管造影发现仅有3.1%的患者在RDN术后12个月出现新发生或者进展期的肾动脉狭窄，说明此技术对肾血管无明显不利影响 ^［59］。体外超声RDN术后消融点邻近的肾动脉管壁光滑完整，声通道上未出现任何损伤，术后28天无炎症细胞浸润、肾动脉增生或管腔狭窄 ^［37］。以上研究结果提示RDN的安全性尚可。然而，也有报道称RDN术后立即用OCT观察可见消融位点有水肿及血栓形成 ^［60］，个别患者甚至出现肾血脉内膜增厚和严重的肾动脉狭窄 ^［61］，这与手术后观察的时间点、方式及患者的个体差异等有关。超声波在血管和周围组织中有良好传导性，消融不阻断血流或冷却循环，对血管和内膜有更好的保护作用。新的Symplicity SPYRAL导管消融能量更低有利于提高治疗安全性，但由于在较细的分支肾动脉消融，消融灶密度显著增加，其远期安全性需要更长期观察。RDN作为一种手术治疗技术，针对有着多种基础疾病或者血管变异的患者，应该采用更加严格的入选标准，减少可能存在的不利因素以确保接受这一技术治疗的患者的安全。

RDN不仅为顽固性高血压患者带来更多的希望，而且对高交感活性相关疾病的治疗具有潜在的收益。尽管SYMPLICITY HTN-3和Wave Ⅳ研究未能得到满意的结果，然而正是因为这些波折使RDN的研究更为深入，为后续拥有更加完善的实验方案提供依据。近来发布的几项重要研究成果在排除相关影响因素后对RDN治疗高血压的有效性和安全性予以肯定，RDN的发展前景仍充满希望。当然，此项技术的有效性和安全性还需要更多设计严谨、长期随访的大型临床研究进一步探索，手术设备、手术策略及终点评价指标等方面仍然需要优化，为这项技术未来更好地应用于临床奠定坚实的基础。

1.Xiong B，Li J，Yao Y，et al. Anatomy and neural remodeling of the renal sympathetic nerve in a canine model and patients with hypertension. J Hypertens，2018.

2.Remo BF，Preminger M，Bradfield J，et al. Safety and efficacy of renal denervation as a novel treatment of ventricular tachycardia storm in patients with cardiomyopathy. Heart Rhythm，2014，11：541-546.

3.Davies JE，Manisty CH，Petraco R，et al. First-in-man safety evaluation of renal denervation for chronic systolic heart failure：primary outcome from REACH-Pilot study. Int J Cardiol，2013，162（3）：189-192.

4.Mahfoud F，Cremers B，Janker J，et al. Renal hemodynamics and renal function after catheter-based renal sympathetic denervation in patients with resistant hypertension. Hypertension，2012：419-424.

5.Mahfoud F，Schlaich M，Kindermann I，et al. Effect of renal sympathetic denervation on glucose metabolism in patients with resistant hypertension：a pilot study. Circulation，2011，123（18）：1940-1946.

6.Witkowski A，Prejbisz A，Florczak E，et al. Effects of renal sympathetic denervation on blood pressure，sleep apnea course，and glycemic control in patients with resistant hypertension and sleep apnea. Hypertension，2011，58：559-565.

7.Wyss JM，Carlson SH. The role of the central nervous system in hypertension. Curr Hypertens Rep，1999，1：246-253.

8.Smithwick RH，Thompson JE. Splanchnicectomy for essential hypertension；results in 1，266 cases. J Am Med Assoc，1953，152：1501-1504.

9.Krum H，Schlaich M，Whitbourn R，et al. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension：a multicenter safety and proof-ofprinciple cohort study. Lancet，2009，9671（373）：1275-1281.

10.Mabin T，Sapoval M，Cabane V，et al. First experience with endovascular ultrasound renal denervation for the treatment of resistant hypertension.EuroIntervention，2012，8：57-61.

11.Neuzil P，Ormiston J，Brinton TJ，et al. Externally Delivered Focused Ultrasound for Renal Denervation. JACC Cardiovasc Interv，2016，12（9）：1292-1299.

12.Krum H，Schlaich MP，Sobotka PA. Percutaneous renal denervation in patients with treatment resistant hypertension：final 3-year report of the SYMPLICITY HTN-1 study. Lancet，2014，9917（383）：622-629.

13.Esler MD，B hm M，Sievert H，et al. Catheter-based renal denervation for treatment of patients with treatment-resistant hypertension：36-month results from the SYMPLICITY HTN-2 randomized clinical trial. Eur Heart J，2014，35（26）：1752-1759.

14.Bhatt DL，Kandzari DE，O’Neill WW. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension. N Engl J Med，2014，370（15）：1393-1401.

15.Bakris GL，Townsend RR，Flack JM，et al. 12-Month Blood Pressure Results of Catheter-Based Renal Artery Denervation for Resistant Hypertension：the SYMPLICITY HTN-3 trial. J Am Coll Cardiol，2015，65（13）：1314-1321.

16.Schmieder RE，Ott C，Toennes SW，et al. Phase Ⅱ randomized sham-controlled study of renal denervation for individuals with uncontrolled hypertension-WAVE IV. J Hypertens，2018，36（3）：680-689.

17.Fadl Elmula FEM，Jin Y，Yang W-Y，et al. Meta-analysis of randomized controlled trials of renal denervation in treatment-resistant hypertension.Blood Press，2015，24：263-274.

18.Fadl Elmula FEM，Feng Y-M，Jacobs L，et al. Sham or no sham control：that is the question in trials of renal denervation for resistant hypertension.A systematic meta-analysis. Blood Press，2017，26：195-203.

19.Pappaccogli M，Covella M，Berra E，et al. Effectiveness of Renal Denervation in Resistant Hypertension：A Meta-Analysis of 11 Controlled Studies.High Blood Press Cardiovasc Prev，2018.

20.Zhang X，Wu N，Yan W，et al. The effects of renal denervation on resistant hypertension patients：a meta-analysis. Blood Press Monit，2016，21（4）：206-214.

21.Lu D，Wang K，Liu Q，et al. Reductions of left ventricular mass and atrial size following renal denervation：a meta-analysis. Clin Res Cardiol，2016，105（8）：648-656.

22.Fukuta H，Goto T，Wakami K，et al. Effects of catheter-based renal denervation on heart failure with reduced ejection fraction：systematic review and meta-analysis. Heart Fail Rev，2017，22（6）：657-664.

23.Kindermann I，Wedegärtner SM，Mahfoud F，et al. Improvement in health-related quality of life after renal sympathetic denervation in real-world hypertensive patients：12-month outcomes in the Global SYMPLICITY Registry. J Clin Hypertens（Greenwich），2017，19（9）：833-839.

24.Hering D，Marusic P，Duval J，et al. Effect of renal denervation on kidney function in patients with chronic kidney disease. Int J Cardiol，2017，232：93-97.

25.Zaldivia MT，Rivera J，Hering D，et al. Renal Denervation Reduces Monocyte Activation and Monocyte–Platelet Aggregate Formation An Anti-In ammatory Effect Relevant for Cardiovascular Risk. Hypertension，2017，69（2）：323-331.

26.Mahfoud F，Bakris G，Bhatt DL，et al. Reduced blood pressure lowering effect of catheter based renal denervation in patients with isolated systolic hypertension：data from SYMPLICITY HTN-3 and the Global SYMPLICITY Registry. Eur Heart J，2017，38（2）：93-100.

27.Fengler K，Rommel KP，Blazek S，et al. Predictors for profound blood pressure response in patients undergoing renal sympathetic denervation. J Hypertens，2018，36（7）：1578-1584.

28.董徽，蒋雄京，彭猛，等.经皮经导管射频消融去肾交感神经术治疗中青年难治性高血压：6个月临床结果.中华高血压杂志，2018，26（1）：41-45.

29.Okon T，Fengler K，Rommel KP，et al. Ambulatory arterial stiffness index：a（too）easy predictor forrenal denervation success? J Hypertens，2018，36（7）：1604-1605.

30.Kario K，Bhatt DL，Kandzari DE，et al. Impact of Renal Denervation on Patients with Obstructive Sleep Apnea and Resistant Hypertension-Insights From the SYMPLICITY HTN-3 Trial. Circ J，2016，80（6）：1404-1412.

31.Warchol-Celinska E，Prejbisz A，Kadziela J，et al. Renal Denervation in Resistant Hypertension and Obstructive Sleep Apnea Randomized Proofof-Concept Phase II Trial. Hypertension，2018.

32.Kim BK，Böhm M，Mahfoud F，et al. Renal denervation for treatment of uncontroled hypertension in an Asian population：results from the global SYMPLICITY registry in South Korea（GSR Korea）. J Hum Hypertens，2016，（30）：351-321.

33.Sievert H，Schofer J，Ormiston J. Renal denervation with a percutaneous bipolar radio-frequency balloon catheter in patients with resistant hypertension：6-month results from the REDUCE-HTN clinical study. Cardiovasc Intervent Radiol，2016，39（2）：251-260.

34.Whitbourn RJ，Walton T，Harding S. TCT-408：Renal artery denervation with a new simultaneous multi-electrode catheter for treatment of resistant hypertension：12-month update from the SYMPLICITY Spyral first-in-man study. J Am Coll Cardiol，2014.

35.Fengler K，Höllriegel R，Okon T. Ultrasound-based renal sympathetic denervation for the treatment of therapy-resistant hypertension：a singlecenter experience. J Hypertens，2017，35（6）：1310-1317.

36.Chernin G，Szwarcfiter I，Scheinert D，et al. First-in-Man Experience with a Novel Catheter-Based Renal Denervation System of Ultrasonic Ablation in Patients with Resistant Hypertension. J Vasc Interv Radiol，2018.

37.Wang Q，Guo R，Rong S，et al. Noninvasive Renal Sympathetic Denervation by Extracorporeal High-Intensity Focused Ultrasound in a Pre-Clinical Canine Model. J Am Coll Cardiol，2013，61（21）：2185-2192.

38.Rong S，Zhu H，Liu D，et al. Noninvasive Renal Denervation for Resistant Hypertension Using High-Intensity Focused Ultrasound. Hypertension，2015，66（4）：e22-25.

39.Xiao Y，Zhou S，Liu Q. Ablation points of renal sympathetic denervation：the more，the better? Hypertension，2012，60（6）：e47.

40.Sakakura K，Ladich E，Cheng Q，et al. Anatomic assessment of sympathetic peri-arterial renal nerves in man. J Am Coll Cardiol，2014，64：635-643.

41.Imanadze G，Balzer S，Meyer B，et al. Anatomic Patterns of Renal Arterial Sympathetic Innervation：New Aspects for Renal Denervation. J Interv Cardiol，2016，29（6）：594-600.

42.Monpeo B，Maranillo E，Garcia-Touchard A，et al. The Gross Anatomy of the Renal Sympathetic Nerves Revisited. Clin Anat，2016，29（5）：660-664.

43.Mahfoud F，Tunev S，Ewen S，et al. Impact of Lesion Placement on Efficacy and Safety of Catheter-Based Radiofrequency Renal Denervation. J Am Coll Cardiol，2015，66（16）：1766-1775.

44.Fengler K，Ewen S，Höllriegel R，et al. Blood Pressure Response to Main Renal Artery and Combined Main Renal Artery Plus Branch Renal Denervation in Patients With Resistant Hypertension. J Am Heart Assoc，2017.

45.Pekarskiy SE，Baev AE，Mordovin VF，et al. Denervation of the distal renal arterial branches vs. conventional main renal artery treatment：a randomized controlled trial for treatment of resistant hypertension. J Hypertens，2017，35（2）：369-375.

46.Chen W，Ling Z，Du H，et al. The effect of two different renal denervation strategies on blood pressure in resistant hypertension：Comparison of fulllength versus proximal renal artery ablation. Catheter Cardiovasc Interv，2016，88（5）：786-795.

47.Mahfoud F，Pipenhagen CA，Boyce Moon L，et al. Comparison of branch and distally focused main renal artery denervation using two different radio-frequency systems in a porcine model. Int J Cardiol，2017，241：373-378.

48.Sakakura K，Tuney S，Yahagi K. Comparison of histopathologic analysis following renal sympathetic denervation over multiple time points. Circ Cardiovasc Interv，2015，8（2）：e001813.

49.Chinushi M，Izumi D，Iijima K，et al. Blood pressure and autonomic responses to electrical stimulation of the renal arterial nerves before and after ablation of the renal artery. Hypertension，2013，61（2）：450-456.

50.De Jong MR，Adiyaman A，Gal P，et al. Renal nerve stimulation-induced blood pressure changes predict ambulatory blood pressure response after renal denervation. Hypertension，2016，68（3）：707-714.

51.Gal P，de Jong MR，Smit JJ，et al. Blood pressure response to renal nerve stimulation in patients undergoing renal denervation：a feasibility study. J Hum Hypertens，2015，29（5）：292-295.

52.De Jong MR，Hoogerwaard AF，Adiyaman A，et al. Renal nerve stimulation identifies aorticorenal innervation and prevents inadvertent ablation of vagal nerves during renal denervation. Blood Press，2018，13：1-9.

53.Tsioufis C，Dimitriadis K，Tsioufis P，et al. ConfidenHTTM System for Diagnostic Mapping of Renal Nerves. Curr Hypertens Rep，2018，20（6）：49.

54.Townsend RR，Mahfoud F，Kandzari DE，et al. Catheter-based renal denervation in patients with uncontrolled hypertension in the absence of antihypertensive medications（SPYRAL HTN-OFF MED）：a randomised，sham-controlled，proof-of-concept trial. Lancet，2017.

55.Kandzari DE，Böhm M，Mahfoud F，et al. Effect of renal denervation on blood pressure in the presence of antihypertensive drugs：6-month efficacy and safety results from the SPYRAL HTN-ON MED proof-of-concept randomised trial. Lancet，2018.

56.Azizi M，Schmieder RE，Mahfoud F，et al. Endovascular ultrasound renal denervation to treat hypertension（RADIANCE-HTN SOLO）：amulticentre，international，single-blind，randomised，sham-controlled trial. Lancet，2018.

57.Mauri L，Kario K，Basile J，et al. A multinational clinical approach to assessing the effectiveness of catheter-based ultrasound renal denervation：The RADIANCE-HTN and REQUIRE clinical study designs. Am Heart J，2018，195：115-129.

58.Schmid A，Schmieder R，Lell M，et al. Mid-term vascular safety of renal denervation assessed by follow-up MR imaging. Cardiovasc Intervent Radiol，2016，39（3）：426-432.

59.Sanders MF，van Doormaal PJ，Beeftink MMA，et al. Renal artery and parenchymal changes after renal denervation：assessment by magnetic resonance angiography. Eur Radiol，2017，27（9）：3934-3941.

60.Templin C，Jaguszewski M，Ghadri JR，et al. Vascular lesions induced by renal nerve ablation as assessed by optical coherence tomography：preand post-procedural comparison with the Simplicity catheter system and the EnligHTN multi-electrode renal denervation catheter. Eur Hear J，2013，34（28）：2141-8，2148b.

61.Diego-Nieto A，Cruz-Gonzalez I，Martin-Moreiras J，et al. Severe renal artery stenosis after renal sympathetic denervation. JACC Cardiovasc Interv，2015，11（8）：e193-194.