高血压是我国最常见的心血管疾病，也是全球范围内重大的公共卫生问题，是心脑血管病最主要的危险因素之一 ^［1］，近年来发病年龄逐渐提前，可引起心、脑、肾等靶器官的多种并发症，是心血管疾病死亡的主要原因之一，因此，加强高血压防治工作是我国乃至全球共同关注的问题。在临床中，药物治疗是控制高血压的主要措施，临床对降压药物的基本要求是能有效平稳地控制血压和临床症状，用药期间的不良事件少；然而临床用药的最终目的则是降低并发症的发生率，延缓病程和改善患者的生活质量。药物控制高血压的基本方式有：阶梯治疗、序贯治疗、联合治疗。其中前两种治疗都以单一药物治疗为基础，单一治疗的优点是简便、花费少、对部分患者有效；单一治疗的缺点是：①一般仅可控制40%～60%甚至更少患者的血压，对重度高血压效果更差；②目前常用药物量效曲线低平，效果不好增加剂量时，疗效增加不多，而不良反应按对数级增加；③药物降压后机体代偿机制，可产生反调节，如交感与肾素-血管紧张素系统激活及水钠潴留等，可降低甚或抵消降压效果；④患者常并存多种疾病或危险因素，常难兼顾，从而限制充足剂量的使用。世界卫生组织（WHO）和国际高血压联盟（ISH）以及我国都推荐使用小剂量联合应用的药物治疗方法，联合用药克服了单一药物治疗的上述不足。全球最大规模的高血压流行病调查表明：88%的高血压患者在接受药物治疗后控制率仅为34%，而且61%的人只接受单一药物降压疗法 ^［2］，而联合多种降压药物治疗可使80%以上的高血压患者血压达标。事实上，单一疗法只能对高血压的其中某个机制进行调节，而采用联合药物降压疗法能通过多途径多靶点干预血压的不同维持机制，发挥协同作用或叠加效应，进而取得更有效的降压成果 ^［3］。

目前采用小剂量联合应用药物控制血压的治疗方法已被大家普遍接受，是临床治疗高血压疾病值得推荐的合理、科学、有效的治疗方案。众所周知，高血压是多因素疾病，发病机制较为多元化，可概括为：①肾素-血管紧张素-醛固酮系统改变；②细胞膜离子转运异常（Na ⁺、Ca ²⁺转运增加）；③交感神经活性增加和紊乱；④血管张力增高和管壁增厚；⑤血管扩张物质缺乏或功能降低；⑥受体比例分布异常（心脏及血管的α及β受体数目）；⑦高胰岛素血症和胰岛素抵抗；⑧过度紧张与精神刺激和高血容量。若使用单一降压药物治疗由多种混杂因素所致的高血压患者，自然只能起到部分降压作用，而不同机制的降压药物联合使用治疗高血压，不仅可减少药物使用量，降低药物不良反应，还可使各种药物间生理学和药理学上的协同作用得到进一步的发挥，提升治疗效果 ^［4］，可给患者带来更大的获益。其优势在于：①联合治疗方案可获得更高的血压控制率及达标率：HOT研究对中重度18 790 例高血压患者，随访3.8年后采用由一种逐增到几种降压药物联合治疗方案。单一用药由最初63% 降为33%，而联合用药由37% 提高到67%，使降压有效率由42%～50% 升高到93% ^［5］。可见联合用药是提高控制率的关键因素之一。②联合治疗方案可使更多的心脑血管疾病患者获益：在联合用药的高血压治疗的随机对照研究中，ADVANCE研究对ACEI 联用利尿剂和安慰剂的效果进行了比较，11 140 例2 型糖尿病患者随机分组，经过4.3年的随访，结果ACEI 利尿剂联合较安慰剂组，平均血压下降5.6/2.2mmHg；严重大血管或微血管事件的相对危险度降低9%，心血管死亡的相对危险度降低18%，各种原因的死亡降低14% ^［6］。总之，不同机制的降压药小剂量联合应用，首先是降压疗效明显，且不良反应不会明显增加，甚至有些不良反应还会相互抵消或明显减轻；其次是联合用药从不同的机制入手，更有利于靶器官的保护；第三是不同峰效时间的药物联合可能延长降压作用时间；第四是联合用药可以减少服用次数，简化用药方案，采用小剂量（1/2～1/4标准剂量）联合，降低不良反应的同时可以提高患者的用药依从性。

联合治疗的方式有处方临时联合和固定剂量联合（fixed-dose combination）。目前，固定剂量联合制剂一般使用2种不同降压机制的药物，例如血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）/氢氯噻嗪（HCTZ）固定剂量联合制剂。ARB通过有效阻断肾素-血管紧张素系统（RAS）的AT受体，降低外周血管阻力，抑制反射性交感激活和增强水钠排泄，产生平稳而持久的降压效应；噻嗪类利尿剂在降压机制上具有多方面性，它既能减少体内容量交换钠离子，又部分开放血管平滑肌细胞钾通道，使细胞膜超极化，具有部分阻滞电压依赖性钙通道作用，还下调血管紧张素Ⅱ受体（AT ₁），所以噻嗪类利尿剂与各种类型降压药物都能起很好的协同作用。临床研究表明，HCTZ能明显提高ARB的降压幅度和速度。明显提高血压控制达标率。临床比较研究也证实，ARB+HCTZ的降压效应明显优于ARB+ACEI，也优于ARB剂量翻倍。另一方面，ARB能显著减少和减轻HCTZ由于容量减少和 RAS激活所引起的不良反应。例如体位性低血压、低钾血症、血尿酸和低密度脂蛋白升高、糖耐量异常等。因此，固定剂量联合制剂是优化后的简化，根据剂量配伍大小，固定剂量联合制剂可分为充分剂量（full dose）、低剂量（10w dose）和很低剂量（very-low dose）三种模式。比索洛尔2.5mg/HCTZ 6.25mg（诺释）和培哚普利2mg/吲达帕胺 0.625mg（百普乐）就属于很低固定剂量联合制剂，这种以亚临床治疗剂量的药物进行联合，取得临床治疗剂量时的疗效和更少不良反应，在治疗学上具有重要的理论和实际意义。相对于处方临时联合，固定剂量联合不仅简化治疗药品，减少治疗费用，而且使联合治疗方案对患者具有更强的制约性，提高长期治疗依从性和持续性，从而有利于血压控制达标。不少研究表明，固定剂量联合比处方临时联合提高了约20%长期治疗依从性和持续性。

哪几种降压药物联合是最佳组合，联合后对机体生化、生理、代谢、心脏重构、生活质量和对患者生存时间及死亡率有何影响，以及药物安全性如何？这些问题都是我们需要思考的。目前临床常用降压药有六类：利尿剂（Diuretics，D）、钙离子拮抗剂（CCB，C）、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI，A）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB，A）、β受体阻滞剂（B）、α受体阻滞剂等。欧洲心脏学会、欧洲高血压学会（ESC/ESH）2013年公布的欧洲高血压治疗指南常见六大类药物配伍六角形如图显示，再遵循高血压联合用药的参照标准：①关注各药的药动学参数；②注意对靶器官的保护作用；③注意药品不良反应；④重视降压底线；⑤对老年高血压的血压控制应强调个体化。现归纳高血压联合用药主要分为两大类：其一为由标准治疗剂量的单药组成的复方，常用于单药治疗效果不满意或对不良反应不能耐受的患者；其二为由低于最低有效剂量单药组成的复方，可用于高血压初始治疗的患者。其中常用的二联用药组合：利尿剂+CCB；利尿剂+ACEI/ARB；利尿剂+β受体阻滞剂；CCB +ACEI/ARB；CCB+β受体阻滞剂。三种药物及以上组合：ACEI+利尿剂+β受体阻滞剂、CCB+ACEI+利尿剂、CCB+ACEI+利尿剂+α受体阻滞剂等（图1）。

追溯联合治疗的理念最早源于我国20世纪60年代初期，上海市高血压研究所从血压调节机制着手，成功研制了全国第一个复方制剂（复方降压片），开创了联合治疗的新纪元。但传统的复方制剂并不能满足高血压治疗学的发展。随着高血压研究领域的迅速发展及一系列大型临床试验证据的出现，越来越多的联合治疗问题开始呈现。2007年Mahmud等 ^［7］最先提出有关1/4剂量四联疗法的概念：即分别取A、B、C、D（尤指噻嗪类）四类降压药标准剂量的1/4，联合制成一枚复方药丸，作为高血压的初始治疗方案，以求增加药物疗效的同时降低各类不良反应的发生率。Mahmud等这项研究：设计一种组合，包含4类药物，且每一种只取标准剂量的1/4，评价其是否优于各单药标准剂量下达到的降压效果。研究对象来自2003—2005年St James医院的高血压诊所的110例未经治疗的高血压患者，每位患者3次非同日动态血压监测的血压值均>140/90mmHg，日间平均血压>135/85mmHg，平均年龄（50±1）岁。这项单盲平行试验中，只有患者明确自己的治疗方式，所有人被随机分为五组，即：氨氯地平组（5mg），阿替洛尔组（50mg），苄氟噻嗪组（2.5mg），卡托普利组（100mg），1/4四联药丸组（含氨氯地平1.25mg，阿替洛尔 12.5mg，苄氟噻嗪0.625mg，卡托普利25mg）。为避免偏差，均选在清晨服药前3小时测量各自组每位患者的血压，经过4周的药物治疗后于同一时间继续使用欧姆龙电子血压计测量各自血压（3次读数取平均值），并且基线资料（例数、基础血压、体质量指数、性别、总胆固醇、血钠、血糖、血肌酐）相同的基础上抽取血肌酐、空腹血糖、血脂等。通过对该试验的研究结果分析发现：第一，每一组药物均达到一定的降压效果（收缩压及舒张压均<140/90mmHg），只有阿替洛尔组治疗后的心率偏慢。第二，四联药物组的降压效果比其他四组显著15%～40%，尤其是四联药物组的收缩压及平均动脉压均有明显降低（ P<0.01），且降压幅度的差异有统计学意义（ P=0.001）。其平均动脉压可下降（19±2）mmHg，明显强于单一药物组［氨氯地平组（10±2）mmHg， P<0.05；阿替洛尔组（10±2）mmHg， P<0.05；苄氟噻嗪组（6±1）mmHg， P<0.05；卡托普利组（11±1）mmHg， P<0.01）；其收缩压及舒张压下降程度也均强于各单药组，分别为（18±1）mmHg（ P<0.05）/17±2（ P=0.06）mmHg；第三，相比Law ^［8］等关于低剂量降压疗法的354项随机试验进行的Meta分析结果：单药取1/2剂量可降压约6.7/3.7mmHg，三联药物各取1/2可降压约19.9/10.7mmHg，本研究发现四联药物组可平均降压约（26±3）/（15±2）mmHg，比单一药物组显著；第四，除阿替洛尔组，差异无统计学意义（ P<0.01）外，四联药物组降心率作用均强于其他各组。总的概括即1/4四联降压方案可较单药治疗方案更能实现对血压的控制，未来可被作为原发性高血压的初始治疗步骤 ^［9］。

2017年2月，Chow等 ^［10］通过一项最新的大型随机对照试验再次重申了这一定义，并参照英国国家药典参考记录提出了Quadpill这一新概念，虽然调整了其中的药物种类，归根结底仍是意图取上述四类具有代表性的降压药的标准剂量（常规维持用量）的1/4，合制成Quadpill（四合一药丸），通过增加患者的依从性进而达到更好的降压效果。Chow等就1/4四联降压疗法设计的一项随机的、安慰剂对照的，双盲交叉性临床研究又再次重申了该疗法的有效性及安全性。该试验设计了包含四种抗高血压药物（厄贝沙坦37.5mg，氨氯地平1.25mg，氢氯噻嗪6.25mg，阿替洛尔12.5mg）的单一药丸（名称为Quadpill）并观察其降血压效果，每一种药物均取标准剂量的1/4。研究对象为21例（实际为18例，脱落3例）未接受过治疗的高血压患者，其平均临床基线血压和24小时动态血压分别为154/90mmHg和140/87mmHg。患者接受4周的药物治疗或安慰剂治疗后继续接受2周的药物洗脱阶段，并交叉到另一个研究组（安慰剂组或药疗组）。研究的主要发现可概括如下：首先，与安慰剂相比，Quadpill诱发了动态（收缩压和舒张压分别为-18.7/-14.2mmHg）和诊室（收缩压和舒张压分别为-22.4/-13.1mmHg）血压值的显著降低。第二，在所有患者中，治疗组的诊室血压值均<140/90mmHg ^［11］，24小时动态血压也趋于完全正常（119.6/73.3mmHg，<130/80mmHg）。第三，动态夜间血压值（发病率和死亡率的预后指标 ^［12］）明显降低，收缩压和舒张压分别减少10.4mmHg和12.5mmHg。所以Quadpill方法的一个主要特征是以高度有效和可耐受的组合开始治疗的理论优势，以非常低剂量的四种药物开始联合治疗，这与以往类似的试验 ^［13］以最小的不良反应同时收获最大的收益这一结果上是一致的。Quadpill法解决了临床医生与患者以往的治疗惯性，因为它减少了对阶梯法的依赖，这在实践中很少实现。依从性的改善得益于两方面，首先Quadpill法减少了既往服用多片药物的负担 ^［14］，其次该法用较低药物剂量使不良反应达到最小化。这些发现表明，1/4剂量的四联疗法可作为当前抗高血压治疗手段的有力的补充，将成为有价值的降压策略。2017年，Bennett等 ^［15］针对过去17年来有关1/4剂量降压策略的一系列研究进行的Meta分析结果总结发现：对比单一药物标准剂量组，1/4剂量药物组降压效果明显降低，舒张压平均低于标准剂量组2.6mmHg（95%CI：2.2～3.1），收缩压平均低于标准剂量组3.7mmHg（95%CI：5.4～3.9）；1/4剂量二联药物组的降压效果与单一药物标准剂量组无明显差异；1/4剂量四联药物组无论是对比标准剂量组或是安慰剂组，降压效果比其他各1/4剂量单药组均强。不良反应方面，1/4剂量四联药物组只引起尿酸、肌酐（未排除误差）的轻度异常，而单一药物、二联药物的标准剂量组均存在明显的低钾反应。目前，并无关于1/4剂量三联药物组合的相关研究，唯一一项可能相关的是Wald等 ^［16］提出的关于1/2剂量三联药物组合（氨氯地平2.5mg，氯沙坦25mg，氢氯噻嗪12.5mg）的研究结果提示：对比安慰剂组，降压效果可达-17.9/-9.8mmHg，未提及不良事件的发生情况。

现在普遍认为联合疗法将逐渐成为管理高血压的常态 ^［17］，已经有大量随机试验数据表明低剂量联合疗法可以增加降压有效性并减少不良反应发生率。此外，联合疗法可以简化治疗方案，且价格比单一药物更便宜，可成为高血压早期防治的重要策略 ^［18］。具体临床实践中，医生必须按每一个患者的个体状况，有无并发症等，根据联合治疗的原则，制订一个合理的联合用药方案，同时应注意小剂量联合用药时的问题：①联合用药许多优点的基础是小剂量用药，剂量过大，不良反应与药物费用必将大于单用，常不可取。②单用效果好的药物，联用不是必然好；单用效果差者，并用时不一定差。③如在单一用药基础上加药，药物时序不同常可影响疗效，机制尚不清楚。④联合用药最初目的是增加降压效果，而实际获益常远远超过降压范围，更常表现在依从性增加、不良反应减少、生活质量改善、血压控制更平稳、钝化反调节等。现在，又提出1/4剂量的四联疗法能达到同样甚至更强的降压效果。所以，未来对于1/4剂量四联降压疗法的有效性及安全性仍需大量大样本的研究来进行证实，另外四联组合的药物组合类别是否固定，其他药物的叠加效应如何等问题仍有待研究。相信，1/4剂量四联疗法（Quadpill）将成为高血压早期防治策略的新趋势。

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