鼠疫菌毒素是鼠疫菌引起宿主中毒导致病理改变和导致宿主死亡的物质。因此，对于鼠疫菌毒素的研究，从鼠疫菌发现，就受到了重视。研究这一问题对鼠疫感染期间，特别是感染后期的治疗对策至关重要，而且对鼠疫的免疫和诊断也有一定的意义。

关于鼠疫菌毒素的研究，自从1897年Lustig等第一次从鼠疫菌分离到有毒成分——核蛋白起，迄今已有百余年的历史。在50年代之前，这一工作进展缓慢。自1947年开始，人们把注意力集中于可溶性蛋白毒素之后，研究工作有了新的起色。自50年代后期以来，随着生物化学和免疫化学技术的迅速发展，鼠疫菌毒素得到了纯品，给探讨毒素的化学结构和作用机制提供了条件。同时，对毒素的理化性质、免疫学特征、亚单位组成和毒素生物合成及对哺乳动物的生理病理作用进行了比较深入的研究，取得了较多的成绩。

目前，许多研究资料证明鼠疫菌的毒素分为鼠毒素（Murine toxin）和内毒素（Endotoxin）两种。前者是蛋白质，后者则是脂多糖蛋白复合物。它们各具有不同的生物化学和免疫学等特性，现分述如下：

Ramon等（1947年）首次发现了鼠疫菌的可溶性蛋白。由于这种蛋白只对小白鼠和大白鼠等鼠类有很强的毒性，而对豚鼠、家兔和灵长类无毒或毒性很弱，所以称之为“鼠毒素”。控制鼠毒素产生的遗传物质可能与pMTI质粒有关。

在鼠毒素的分离提取研究中，Baker首先取得重要的进展，用丙酮干燥鼠疫菌菌粉，浸泡于甲苯饱和的2.5%氯化钠溶液中，室温24小时后离心、透析、浓缩、加入饱和硫酸铵（pH 7.5）最终浓度达30%，离心沉淀物为1A，上清达40%离心沉淀物为1B，上清达55%~67%，离心沉淀物为FⅡ（粗制鼠毒素）。小鼠LD ₅₀8.0~10.0mg。

Moutie等发现提纯的鼠毒素用聚丙烯酰胺凝胶电泳方法可分为两个蛋白成分，把这两个蛋白从凝胶上洗脱下来，小鼠腹腔注射LD ₅₀为1.0mg。这两个蛋白成分在凝胶柱上电泳泳动速度不同，移动较慢的大分子定名毒素A，移动较快的小分子定名毒素B。研究表明这两个毒素的分子量大小不同，才被聚丙烯酰胺凝胶电泳分开。用电泳方法获得的鼠毒素与抗家兔血清进行琼脂扩散，可出现A与B各一个很清晰的沉淀带。

Montie等提出了聚丙烯酰胺凝胶电泳Buchler装置制备方法。经该装置分段提取很容易把鼠毒素分成毒素A和毒素B，其纯度几乎可达100%。小鼠LD ₅₀1~2mg。毒素A和毒素B经酚-尿素凝胶电泳分析，分别都出现两条蛋白带，其中一条是两毒素共同的，另一条是两毒素不同的。

Karler（1955年）用直立悬式电泳装置连续制备粗制毒素，首先通过巴比妥缓冲液（pH 8.6，离子强度0.01mol/L），最终得到比原始毒性高17倍的毒素。该毒素对以粗制毒素免疫家兔制得的抗血清，在Oudin扩散试验中仅呈现一条沉淀线，其LD ₅₀对小白鼠腹腔注射为0.7mg；静脉注射时为0.2mg以下。无论用减毒EV菌株或强毒菌株提取毒素，均得到类似的结果。

张洪翊等以40%饱和硫酸铵沉淀的粗制鼠毒素为原料，分别用两步搭配法和等电聚焦法纯化鼠毒素。

两步搭配法纯化鼠毒素的步骤如下：

第一步：用葡聚糖（Sephadex G-100或G-150或G-200）凝胶层析法：

①装柱（2.5cm×100cm）后，用Tris-HCl缓冲液平衡。②加样：粗制鼠毒素100mg溶于10ml pH 7.6磷酸盐缓冲液中，约为总体积2%。③洗脱：用Tris-HCl（0.01moI/L，pH 8.0）缓冲液洗脱，流速为2.0ml/6min。④收集（4ml/管）测光密度，透析。保存时则浓缩、冻干。

第二步：用离子交换-葡聚糖（SE-Sephaclex G-50）凝胶层析柱：

①装柱（2.5cm×40cm）后，用pH 5.4磷酸缓冲液平衡。②加样：用上述第一步手续所收集的第一峰溶液（经pH 5.4PB溶液于4℃平衡48小时）约30~40ml。进样流速为20ml/h。③洗脱：用pH 5.4磷酸缓冲液洗脱，流速为40ml/h。④样品收集：按2ml/管，测光密度、合并、透析、浓缩和冻干。

经试验证明用不同的方法获得的鼠毒素的活性有一定的差异，粗制鼠毒素和经单一方法纯化获得的鼠毒素抗原毒性都基本相同，但是用两种方法搭配纯化获得的鼠毒素纯制品比粗制鼠毒素提高毒性约3.45~6.94倍。

毒素A和B的氨基酸组成极为相似。紫外光谱分析中，两者均在250~330nm区域，为典型的蛋白谱带。在220~230nm波长处，每毫克毒素蛋白B较A具有更大的吸收值，部分是由于两种毒素分子大小差异和侧链不同之故。测定两种毒素蛋白质中色氨酸含量时发现毒素B中的含量较毒素A低33%左右。

据以往文献报道，分子量大于100 000以上者往往包含有亚单位，鼠毒素A分子量为240 000，鼠毒素B分子量为120 000，所以鼠毒素A和B也由类似结构的成分所组成。用十二烷基硫酸钠分解毒素得到生物学活性稳定的亚单位。毒素蛋白用1%十二烷基硫酸钠溶液在37℃下处理3小时后，用0.01mol/L磷酸钠（pH 7.1，内含0.1%十二烷基硫酸钠）溶液中透析16小时。测得亚单位分子量在12 000~24 000，前者每个多肽链上结合胱氨酸基团后，其分子量即变成为24 000左右。毒素A或B在十二烷基硫酸钠溶液处理后显示同样的峰，沉淀系数为1.4S。核糖核酸酶在该液中出现沉降系数为1.6S的峰。毒素B用0.1%十二烷基硫酸钠溶液在27℃下处理30分钟，用超速离心出现沉降系数为2.5S和7.8S两个不同的峰，表明在此作用下，毒素B可能为一个二聚体。从电泳、超速离心数据结合氨基酸组成和毒素聚合物的分子量，指出毒素B包含有5或10个亚单位（或10个多肽链）。毒素A含有的亚单位数为毒素B的2倍，所有亚单位的大小均相同。

毒素A主要位于细胞壁的部分而毒素B主要位于细胞质部分。

鼠毒素是一种可溶性蛋白质。不含有一般革兰阴性菌内毒素中所含的糖脂复合物。60℃加热半小时，活性受到破坏。对甲醛敏感，用0.3%甲醛处理，可以解除其毒性，使之变为类毒素。鼠毒素对于小白鼠的毒性极高，纯品LD ₅₀仅为0.1~0.3mg。上述性质与外毒素十分相似。但是，从定位看，鼠毒素主要存在于细胞内，在细胞裂解或自溶后才释放出来，而不是在生活过程中分泌于细胞外的毒性蛋白，这一点与一般的外毒素有所不同。因此，从本质上看，鼠毒素似乎属于外毒素但又不是典型的外毒素。因此也有很多人认为应属于内毒素，其主要依据是在化学成分上除有蛋白外，还有糖脂化合物，我们认为分歧的原因可能是制品纯度的问题。

鼠毒素具有良好的抗原性。感染鼠疫菌的人或动物，可以产生抗毒素抗体，并且在体内能够维持相当长时间。用甲醛脱毒的类毒素加佐剂免疫动物，可以获得抗毒素血清。将此血清冻干或-20℃保存，其活性可以保持一年以上。

用类毒素或非致死量毒素免疫小白鼠，可以有效地保护小白鼠经受较大量毒素或者毒菌的攻击。在注射毒素48~72小时后，动物获得的抗性达高峰，高免疫状态可保持20天左右。然而高效价的抗毒素血清，只能保护2~3个鼠毒素LD ₅₀。因此，有人认为纯化的抗毒素血清治疗鼠疫菌毒血症恐怕是无效的。

抗鼠毒素血清可以与鼠疫菌不同株的毒素起中和反应。这表明从不同的鼠疫菌株得到的毒素物质有着相同的抗原结构。

Warren等（1955年）还为测定鼠疫患者血清中抗鼠毒素水平提供了一个简便、敏感的方法——鼠毒素抗原血凝试验。发现鼠疫患者在感染后两周抗鼠毒素的滴度最高，其后滴度逐渐下降。

因线粒体是能量产生和转导的位点，研究者选其作为观察鼠毒素作用的靶物。鼠毒素可致死鼠类，而不能使家兔、猩猩、狗和猴致死。最初研究中就指出毒素抑制某些种类动物的线粒体呼吸与其在体内对毒素的易感性有关。虽然毒素可抑制鼠类心肌细胞线粒体的α-酮戊二酸、β-羟丁酸、苹果酸和谷氨酸的氧化，但对家兔心肌细胞线粒体呼吸抑制作用极弱。

Kadis等（1963年）指出，毒素对线粒体呼吸的影响不仅因动物种类而异，且与动物中不同器官有关。如毒素对鼠脑细胞的线粒体呼吸并无影响，而对鼠肝细胞线粒体的呼吸就呈现抑制。若将毒素10℃加热45分钟或加甲醛成为类毒素后，则不再呈现抑制作用。毒素对家兔等不敏感动物的心肌细胞线粒体之所以无作用，可能由于心肌细胞线粒体外膜具有某种隔绝毒素的效能。

关于毒素对氧化磷酸化的影响，Packer等（1959年）发现鼠心肌细胞线粒体在有α-酮戊二酸作为基质和加入ADP作为磷酸盐受体时，加入毒素会引起线粒体呼吸的较大改变。由此可见毒素参与氧化磷酸化反应。Neuber t等（1965年）证明毒素不仅在体外抑制α-酮戊二酸的氧化，而且对氧化磷酸化呈现解离作用，表现为可以降低磷与氧的比例（P/O）。由于研究者的方法与条件差别较大，因而在结果上存有一定差异，应予注意。

线粒体呼吸链在有氧情况下最显著的功能是从无机磷、ADP至ATP的再生作用。即为通过电子传递转换成为ATP的化学能。Kadis等（1963年）证明鼠毒素能引起鼠心肌细胞线粒体膨胀和鼠脑细胞线粒体轻度膨胀，因而发现毒素仅和某些原先能对其发生外生性呼吸抑制作用的线粒体发生膨胀效应，而且只有在体内能显示毒性的毒素在体外对线粒体发生膨胀反应。毒素一旦经加热或与抗毒素混合则此作用消失。然而若在毒素中加入正常家兔血清却能促进膨胀。究其机制，可能为高浓度毒素损害线粒体外膜，使电子传递受干扰所致。

Lehningen等（1967年）指出线粒体通过其呼吸过程，可自动的蓄积K ⁺、Ca ²⁺、Mg ²⁺、Mn ²⁺等离子。若损害线粒体的完整，即可影响其对上述离子的蓄积。Kadis等（1965年）发现鼠心肌细胞线粒体中，在有谷氨酸、α-酮戊二酸、β-羟丁酸或苹果酸等作为呼吸基质时鼠毒素能显著抑制线粒体中钙和无机磷酸的蓄积量。当毒素加甲醛灭活后，其抑制离子蓄积的作用即行消失。当存在四甲基苯二胺（为参与细胞色素C→O ₂的电子传递物）时，毒素对鼠心肌细胞线粒体虽不呈现抑制作用，但影响电子传递中对钙和无机磷酸的接纳。加入浓度为10 ^-4mol/L EDTA时可防止毒素对鼠心肌线粒体的抑制，这与其对线粒体外膜具有稳定作用有关。

Schar等（1956年）首先对鼠毒素敏感的鼠类进行病理学研究。将2LD ₅₀毒素注入小白鼠尾静脉，可在2~4小时内发生死亡；当注入1LD ₅₀毒素时，在10~30小时内死亡。较大的改变为血管膨胀，尤以体表部、腹部和肠系膜静脉最为明显，内部器官中的动脉出现明显的被动性充血，肺血管的内皮细胞发生肿胀。注入毒素后16~24小时死亡的动物腹部皮下血管膨胀，出现渗出液。注入1LD ₅₀毒素的一半动物肝部出现黄色小点，在小肠和肠系膜处可见出血瘀斑，有半数左右鼠类肠腔内出现血性物。显微镜检查发现注入毒素后10小时，动物肝细胞出现核破裂，在注入毒素后16~24小时剖检动物，肝部有许多坏死灶，脾出现过度增生和充血，肾小管上皮细胞常现混浊肿胀或脂肪性变，心、脑无显著改变。除肾上腺出现被动性充血外，未见有其他组织学变化。

Rust等（1963年）报道鼠类在注入0.25~10LD ₅₀量毒素时，在24小时内出现S-T段抬高，在24小时后和恢复时就不再有明显的心电图改变。

①血液浓缩：Schar等（1955年）报道当鼠类经尾静脉注射5LD ₅₀量毒素后，血压在4小时内下降到休克水平，伴有25%~35%的红细胞浓度增加，后者为由血浆丧失而引起。如休克在数小时内不出现，血液浓缩就不显著。Krumpenina（1964年）的研究表明将粗制毒素经腹腔注入鼠内，引起循环血容量下降，主要由于血浆流入间质腔隙所致。②血压：毒素对实验动物动脉和静脉压的影响，在不同研究者之间结果差异很大。Schar等（1955年）发现动物注入鼠毒素后，血压先上升，继而维持一定水平1~2小时，随即在30分钟内血压下降到休克水平，受试鼠因而发生死亡。其中央静脉压直至濒死时仍然很低。Hildebrand等（1966年）怀疑可能因混有内毒素而引起血压下降，因而采用精制鼠疫毒素进行实验（精制毒素用Anthrone反应测定，仅含微量碳水化合物）。以期排除可能存在的内毒素的干扰，但最后仍获得与粗制毒素相似的结果。并认为毒素的降压机制系由于周围血管造成静脉回流减少而引起。Krumpenina（1964年）则报道注入毒素后造成鼠循环血氧含量严重不足，由血流动力学的改变而致休克。

Schar（1956年）等发现鼠类注射1LD ₅₀毒素，经10~16小时不死者，可在48小时内出现黄疸。在一些动物血中黄疸指数增高，血胆红素含量增加，而四溴酚酞磺酸钠（BSP）试验仍无显著改变。另一改变为注入10LD ₅₀毒素2小时后，取出鼠肝，无论在肝匀浆或浸出液作葡萄糖含量测定均较对照组动物为低。由于无动物淀粉转化成葡萄糖和因休克而血糖下降，提示鼠毒素可抑制酶反应过程。

Kratinov（1960年）等报道从EV ₆₅菌株提取毒素注入小白鼠和豚鼠体内，在发病中期可出现肝糖原分解，引起血糖过高和乳糖血症，至死亡前期又转变为血糖过低症。对毒素敏感动物的糖代谢紊乱更为明显，在此实验中小白鼠远较豚鼠改变为大。另外发现在中毒期血糖降低。若给中毒鼠静脉注射葡萄糖，显示出糖耐量下降。

Domaradskii（1960年）等将毒素注入小白鼠腹腔引起其肝内酸性磷酸酶、碱性磷酸酶以及ATP酶和ATP等的含量下降。

内毒素存在于菌体内，是菌体的结构成分。细菌在生活状态时不释放出来，只有当菌体自溶或用人工方法使细胞裂解后才释放。

鼠毒素的发现并未能解答鼠疫菌对除小白鼠、大白鼠外，其他动物和人感染时的中毒问题。所以，尽管在早期提取鼠疫菌内毒素的尝试没有成功，但人们在后来的努力中，发现鼠疫菌也存在与其他革兰阴性菌内毒素相似的脂多糖蛋白复合物。并且证实，这种物质是鼠疫菌重要的致病和致死性毒物。

Davies（1956年）用Westpal等（1954年）的方法，通过45%的酚水提取程序，用乙醇沉淀法，首次从无毒的鼠疫菌TRN和TSW的丙酮菌粉中，提取出脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）内毒素。随后，Cocking等（1960年）用超声技术粉碎鼠疫菌，用色层分析法也提取出与Davies的毒素相似的内毒素物质。Larrabee等（1965年）把47%~55%饱和硫酸铵沉淀的毒素（Baker的FⅡ部分），离心30分钟，使大部分蛋白沉淀，在其上清液中，含有脂多糖蛋白复合物。用琼脂免疫扩散进行鉴定，该复合物相似于Davies分离的脂多糖。Walker等（1966年）将无毒株EV ₇₆、TRU和毒株195/P的丙酮菌粉，用热酚提取，继之用蛋白水解酶消化，用乙醚和丙酮浸出，以除掉非主要的蛋白质和脂类，获得了纯度较高的内毒素。

Albizo等（1970年）使用Tavber等（1961年）改进的冷酚提取程序，从大约1.8×10 ¹¹鼠疫菌细胞中，提取出约1mg的脂多糖制品。该制品比以前其他人分离的同类制品毒力强，但纯度稍差。

孔令雄等（1983年）对提取方法又做了进一步改进，在提取过程中将Davies的热酚-水法中的酚提温度降至60℃，这样获得的鼠疫菌LPS不仅具有生物学活性，而且定量鲎试验与大肠杆菌相比，结果相同或稍高。

内毒素是磷脂-多糖-蛋白质（Phospholipid-polysaccharide-protein）复合物，主要成分为脂多糖（LPS），是细胞壁的最外成分，覆盖在坚韧细胞壁的黏肽上。脱去蛋白质部分的内毒素，即LPS的毒性作用并未减少。在LPS中，类脂A具有主要毒性，而多糖位于细菌细胞壁的最外层，与细菌的特异性有关。

Davies等（1956年）首次描述了用热酚和水提取的鼠疫菌内毒素不含蛋白质和核酸，而含有葡萄糖、氨基葡萄糖和一种庚醛糖构成糖的较大部分，Ellwood（1968年）提出：鼠疫菌的LPS化学上类似大肠杆菌LPS，他发现3-脱氧-D-甘露糖-辛酮酸（KDO）是细菌的配糖成分。现在已知KDO存在于所有肠杆菌科细菌提取的LPS之中，是LPS所谓核心区的必需部分。

据James等（1974年）研究，从鼠疫菌195/P株提取的脂多糖内毒素是由D-葡萄糖、D-甘油-D-甘露庚糖、L-甘油-D-甘露庚糖、氨基葡萄糖、3-脱氧辛酮糖酸、类脂A、3-羟（基）十四（烷）酸酯、乙酰基、磷和蛋白等组成。此外，还发现微量乙醇胺、甘露糖和半乳糖。其中，糖的总量约占62%，类脂A约占29.2%。糖类除了D-甘油-D-甘露庚糖外，与一般肠杆菌的脂多糖相似。在类脂A的结构中，缺乏附加的脂肪酸，表明鼠疫菌比其它革兰阴性菌的类脂简单些。

大量研究证明鼠疫菌内毒素具有抗原性，并且为全抗原，能刺激机体产生相应抗体，在鼠疫菌全菌免疫血清中含有抗内毒素抗体。

Glosuika等（1980年）用胰酶和胃酶消化，经一定程序提取的鼠疫菌2%盐水浸液再提取，获得两种含LPS制品，用它致敏的绵羊血球，作被动血凝试验和双向免疫电泳表明该制剂的特异性优于F1抗原。

孔令雄等（1983年）报道了用改良法提取的鼠疫菌内毒素在琼脂扩散试验中，与鼠疫全菌免疫血清呈现单一的沉淀线。设两个对照抗原（F1抗原和EV ₇₆全菌），前者呈单一沉淀线，后者显示十多条沉淀线。在内毒素和F1抗原分别与免疫血清沉淀线的交叉处出现支线，表明两者是明显不同的抗原成分。

用鼠疫菌内毒素致敏绵羊血球，做间接血凝试验，测定鼠疫内毒素免疫的家兔血清，获得阳性结果，此血清与F1抗原致敏的绵羊血球呈阴性反应。

内毒素的作用，主要是引起发热反应、糖代谢紊乱、血管舒缩机能紊乱、弥散性血管内凝血（Disseminated intravascular coagulation，DIC）、施瓦兹曼现象、免疫反应等。

近年来，对内毒素致病机制的研究比较广泛。身体的许多细胞和组织都对内毒素有反应，包括心、肝、脾、肾、淋巴结、吞噬细胞和血小板。血浆蛋白和Hageman因子可被内毒素激活导致血管内凝血、低血压、白细胞进入炎症部位的趋向性等。在鼠疫感染中两个突出的疾病特征，即发热和血管内凝血，可能是内毒素激活了单核吞噬细胞所致，包括血液中的单核细胞和淋巴结、肝、脾及骨髓的网状内皮系统的巨噬细胞。在鼠疫感染期间，上述组织都含有大量细菌，因此有理由认为是内毒素所起的作用。Nordlund（1970年）证明，在内毒素作用下单核吞噬细胞开始合成和分泌大量的白细胞致热源，它作用于丘脑下部使体温升高，并作用于组织凝血酶素，凝血酶原，激活凝血蛋白，导致纤维素血栓形成。

Bohn和Muller-Berghaus指出，全身施瓦茨曼反应的预备阶段是由血管内皮细胞损伤引起的，而反应的激活则是由白细胞介导的血管内凝血加速引起的。Koplik的早期研究已证明内毒素注入皮肤后，局部施瓦茨曼反应的靶器官是淋巴结。在鼠疫感染时，多数细菌是经淋巴管转移到所属淋巴结后再进一步增殖的。淋巴结为局部施瓦茨曼反应做了准备，在临床症状发作后，病人发热寒战、经常有菌血症和内毒素性血症，这时反应被激发、淋巴结肿胀，并形成特异性出血性坏死。偶尔出现的病人感染皮肤局部结痂或溃疡，表明也可能存在皮肤施瓦茨曼反应。鼠疫病人有时出现广泛的皮肤坏死和坏疽（黑死病）可能也是全身施瓦茨曼反应的结果。这时皮肤血管则是内毒素的主要靶组织。

鼠疫菌内毒素的毒力比其他革兰阴性菌内毒素的毒力低，但仍可以使机体产生类似于其他革兰阴性菌内毒素所产生的典型病理生理变化：肝糖原和血糖降低；血氨和尿氨增加；有很强的热原性；使毛细血管损坏；实质器官细胞变性和坏死等等。

鼠疫菌内毒素对动物和人所致的病理改变，主要是以全身器官内皮细胞和实质器官的细胞变性、坏死为特征。剖检可见注射部位淋巴结周围的水肿、渗出及充血，整个腹壁充血。两肺可见暗红色瘀血，有的可见散在出血点或出血斑。组织切片可见普遍充血，浆液性渗出，少数纤维性渗出和散在的出血现象。肝脏肿大充血，细胞病变广泛（空泡变性、混浊肿胀），其中有灶性坏死，肝细胞坏死并有单核细胞和中性粒细胞浸润。肾皮质肾小管上皮不同程度的单纯混浊肿胀，有的上皮脱离基底膜，可见肾小管腔变窄，有时腔内可见渗出的蛋白管型。肾上腺微血管极度扩张充血，有时可见髓质细胞的变性。心脏心肌间质毛细血管充血、出血，普遍可见肌纤维的变性，横纹消失。脾脏呈不同程度出血，脾窦充盈血液、淋巴滤泡萎缩等。

在临床上，Butler用鲎试验（Limulus test）进一步确定了鼠疫菌LPS和人鼠疫的发病关系。鲎试验是检测体液中内毒素的最敏感方法，能测出少至0.001mg/ml。

Butler等（1973年）用鲎试验检查了9例腺鼠疫患者，发现血清中都含有内毒素。在恢复期的8例患者中，5例鲎试验阴转，而仍有临床症状，实验证明继续存在感染的其余3例患者，其鲎试验阳性保持了较长的时间。这一观察说明，内毒素与人类鼠疫感染时症状的出现有着密切的关系。这就使得鼠疫感染过程中出现的症状得到一些解释。

用鲎试验测定血中内毒素水平，可以用来鉴别病情的轻重，估计患者的预后。用内毒素水平估计预后，比Meyer等提议的用血液半定量培养法来确定预后要优越，因为使用抗生素后，将使细菌培养发生困难。

Tornabene（1979年）曾广泛应用柱层析、薄层层析和连续提取等手段分离鼠疫菌LPS亚部分，试图建立一种鼠疫菌株的化学和血清学分型方法。结果仅在构成LPS各亚部分的化学成分的含量上见到些差异，未能实现其应用于分型目的。

孔令雄等（1983年）用SDS处理菌粉，用鲎试验对比了来自中国11个不同地区类型的307株鼠疫菌内毒素含量。结果发现所有菌株的LPS含量在6.3~7.5，有些生态型鼠疫菌LPS含量有显著差异，而且有较稳定的变异范围。根据鼠疫菌内毒素的含量与地区及宿主的关系，将我国鼠疫菌内毒素的含量分三级：Ⅰ级内毒素的含量最高（7.30），分布于青藏高原型、冈底斯山型、祁连山型（90%菌株LPS含量为7.2以上）；Ⅱ级含量居中（6.88），分布于松辽平原型，滇西纵谷型、昆仑山A、B型、北天山东段型、黄土高原A、B型等（90%以上菌株LPS含量为6.9以上）；Ⅲ级含量最低（6.61），分布于锡林郭勒高原型、滇闽居民区型、北天山西段B型（90%菌株的LPS含量在6.9以下）。在对国内鼠疫菌分型过程中，遇到甘、青喜马拉雅旱獭株与云南剑川大绒鼠菌株用目前已有的分型指标难于区分，而两者的内毒素含量却有显著差别，因此认为内毒素含量的差异对鼠疫菌分型有一定参考意义。

将鼠疫菌按生态型划分内毒素的含量与鼠疫病死率作相关分析，相关系数（r）为0.75， P<0.05，可以认为鼠疫菌内毒素含量与鼠疫病死率呈正相关（表1-8）。

将鼠疫菌按生态型划分其内毒素的含量与该地区鼠疫病例中重型鼠疫所占的比例作相关分析，相关系数（r）为0.88， P<0.05，呈正相关。可以认为，重型鼠疫的发生可能与该地区鼠疫菌内毒素含量有关。

以往对肺鼠疫的认识，多从流行病学角度分析，认为与地理气候，感染途径，生活习惯等因素有关。而从细菌本身的毒力因素方面的资料很少。此将鼠疫菌内毒素含量与我国三型代表性疫源地内的肺鼠疫发生比例进行了图示比较。结果表明，凡内毒素含量高的地区，肺鼠疫发生的比例较高，反之亦然。这说明鼠疫菌内毒素含量可能与肺鼠疫的发生有关。