第五章 遗传性痉挛性截瘫研究进展
遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegia，HSP），又称家族性痉挛性截瘫，是神经系统退行性变性或神经发育障碍疾病的一种。也是由多个基因亚型组成的一组临床和遗传异质性疾病。遗传性痉挛性截瘫的遗传学模式包括常染色体显性，常染色体隐性遗传，X-连锁隐性遗传等，其中以常染色体显性遗传最常见，发病率约为（2～7.4）/10万。发病年龄范围广泛，从婴儿期到 80 多岁均可发病，但多见于儿童和青少年期1-3。
一、临床表型
临床主要表现为下肢痉挛性截瘫，腱反射亢进和病理反射阳性。常伴有周围神经病、癫痫、痴呆、肌萎缩、共济失调、构音障碍和视力障碍等。
（一）新发现的明确基因型及临床表型
近几年随着临床诊断检测技术的不断提高，遗传性痉挛性截瘫的新致病基因不断被发现，基因亚型不断扩充，已经由5年前的50多种增加到目前的70多种4。这些新发现的基因亚型除了出现上述基本表型和常见伴随症状外，还会有各自不同的临床表型，总结如下：
痉挛性截瘫57型是由TFG基因（TRK-Fused，3q12.2）纯合突变导致，呈常染色体隐性遗传。其早期发病，伴有视神经萎缩5。
痉挛性截瘫58型由KIF1C基因（17p13.2）的纯合突变、缺失和剪切位点突变导致，呈常染色体隐性遗传。合并牙齿发育不全、头小畸形、身材矮小、轻度精神发育迟滞和舞蹈病症状6。
痉挛性截瘫59型由USP8基因（15q21.2）的纯合突变导致。呈常染色体隐性遗传。童年起病，部分患儿表现智力发育迟缓，马蹄内翻足6。
痉挛性截瘫60型极其罕见，由WDR48基因（WD repeat-containing protein 48；3p22.2）纯合缺失导致，呈常染色体隐性遗传。发病早，合并眼球震颤和学习障碍6。
痉挛性截瘫61型由ARL6IP1基因（ADP-ribosylation-like factor 6 interacting protein 1；16p12.3）纯合突变所导致，呈常染色体隐性遗传。发病早，进展快，出现行走困难，伴多发性运动感觉神经病6。
痉挛性截瘫62型由ERLIN1基因（10q24.31）纯合突变所导致，呈常染色体隐性遗传6。发病早，合并脊柱侧凸，膝屈曲挛缩，肌萎缩。
痉挛性截瘫63型由AMPD2基因纯合移码突变导致，呈常染色体隐性遗传。早期出现下肢痉挛发作，缓慢进展成下肢轻瘫，病程可超过20年。少部分患者出现身材矮小。神经影像学显示室周白质异常和胼胝体变薄6。
痉挛性截瘫64型由ENTPD1基因纯合的错义突变导致，呈常染色体隐性遗传。发病早，进展缓慢，病程可超过20年。合并轻度至中度智力障碍、行为异常、青春期延迟和小头畸形6。
痉挛性截瘫66型由ARSI基因（arylsulfatase I；5q32）突变导致常染色体隐性遗传。早期发病，合并多发性感觉运动神经病和马蹄内翻足。神经影像学表现胼胝体和小脑发育不全6。
痉挛性截瘫67型是一种极其罕见的常染色体隐性遗传病，由PGAP1基因（2q33.1）突变造成。合并大脑发育迟缓，震颤。神经影像学表现皮质萎缩，胼胝体和小脑蚓部发育不全，髓鞘形成障碍的脑白质损害6。
痉挛性截瘫68型由FLRT1基因（11q13.1）纯合突变导致，呈常染色体隐性遗传。合并腱反射亢进，步态异常，有轻度肌萎缩、眼球震颤和视神经萎缩6。
痉挛性截瘫69型由RAB3GAP2（1q41）基因纯合突变所导致，呈常染色体隐性遗传。发病早，合并大脑发育迟滞、智力障碍、耳聋和白内障等6。
痉挛性截瘫70型由MARS基因（methionyl-tRNA synthetase；12q13.3）的复合杂合错义突变导致，呈常染色体隐性遗传。早期发病，合并腓骨肌萎缩、肺间质疾病和肝脏疾病，少数患有肾病综合征6。
痉挛性截瘫71型由ZFR基因（zinc finger RNA binding protein；5p13.3）错义突变导致，呈常染色体隐性遗传。发病早，3岁即可发病。神经影像学表现胼胝体变薄6。
痉挛性截瘫72型由REEP2基因（receptor expression-enhancing protein 2；5q31.2）的杂合错义突变导致，是一种常染色体隐性或显性遗传病。童年早期发病，合并二便障碍，姿势性震颤和轻微马蹄足7。
痉挛性截瘫73型由CPT1C基因（carnitine palmitoyl transferase IC，19q13.33）杂合的错义突变导致，呈常染色体显性遗传。合并轻度排尿障碍，轻度肌萎缩，足部畸形8。
痉挛性截瘫74型由IBA57基因（Saccharomyces cerevisiae，homolog of IBA57；1q42.13）纯合剪切位点突变导致，呈常染色体隐性遗传。早期发病，进展缓慢，合并周围神经病、马蹄足、视神经萎缩和视野缺损9。
（二）新发现的相关基因，未明确分型及临床表型
除以上这些较为明确分型及命名的痉挛性截瘫亚型外，还有以下这些新近发现但未明确分型命名的痉挛性截瘫相关基因。包括：
FAM134B（或JK1）基因（5p15.1）纯合突变导致的常染色体隐性神经退行性疾病，表型包括痉挛性下肢轻瘫，感觉神经及自主神经病变，进展性的手足溃烂、多汗、尿失禁等10。EXOSC3基因突变导致儿童常染色体隐性遗传性痉挛性下肢轻瘫，临床表型包括身材矮小，轻度认知障碍，轻度小脑性共济失调，斜视，马蹄足外翻，肌萎缩，舌头萎缩。神经影像学表现小脑蚓体萎缩，小脑和大脑皮质萎缩11。
LYST基因（1q42.3）纯合突变导致的常染色体隐性遗传痉挛性截瘫，临床表型包括小脑性共济失调，慢性感觉运动神经病变。神经影像学表现小脑和胸髓萎缩12。
GRID2基因（4q22.1～q22.2）的第一外显子270kb片段缺失，导致成人痉挛性截瘫、小脑性共济失调、额颞叶痴呆。神经影像学研究表现小脑萎缩13。
IFIH1基因（2q24.2）的杂合突变，呈常染色体显性遗传，导致早发性痉挛性截瘫，合并多系统炎性损害如间质性肺炎、口腔溃疡、头发缺失、皮肌炎、雷诺氏现象和关节炎14。
ADAR1基因（1q21.3）和RNASEH2B（13q14.3）基因杂合突变，呈常染色体显性遗传，导致痉挛截瘫，同时白细胞介素-1水平升高15。
KLC4基因（6p21.1）纯合突变导致常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫。表现为儿童发病，下肢关节挛缩。神经影像学表现双侧锥体束、齿状核高信号，轻度小脑萎缩，胼胝体变薄，大脑皮质萎缩，室周白质病变16。
MAG基因（19q13.12）纯合子突变导致常染色体隐性遗传性痉挛性轻瘫，临床表型包括智力障碍、小脑共济失调、肌萎缩，也被称作SPG756。
TUBB4A基因（19p13.3）杂合突变导致常染色体显性遗传性痉挛性下肢轻瘫，小脑性共济失调，进展缓慢。神经影像学表现髓鞘形成障碍的脑白质异常17。
DNM2基因（19p13.2）杂合突变，呈常染色体显性遗传，发病早期出现痉挛性下肢轻瘫和马蹄足，逐渐进展成运动障碍。少数患者有尿紧迫感、构音障碍和轻度认知功能障碍18。
ATP13A2及TPP1基因杂合突变均能导致痉挛性瘫痪、认知障碍、智力障碍和共济失调。ATP13A2突变还能出现马蹄足、眼睛外斜视、目光侧向凝视和眼球震颤。核磁共振成像显示脑萎缩和基底神经节异常3。
BICD2基因（9q22.31）纯合突变19，PMCA4基因（1q32.1）复合杂合的错义突变20，FARS2基因（6p25.1）纯合突变21，呈常染色体隐性遗传，临床表现为童年早期起病，可表现为典型痉挛性截瘫表型。此外新近报道，CAPN122、KCNA2基因突变23与痉挛性截瘫密切相关。
（三）已有基因型中新增临床表型
随着对于遗传性痉挛性截瘫深入研究，在已有的基因型中，除已经报道的临床表型外，最近又发现了新的临床表型作为补充介绍如下：
SPG10由KIF5A（12q13.3）突变引起，常染色体显性遗传。临床表型有震颤麻痹、小脑性共济失调、远端肌萎缩、认知障碍。最近研究发现一名66岁的日本妇女逐渐出现步态障碍及无力和构音障碍6年。神经电生理检查提示广泛神经源性损害，与肌萎缩侧索硬化（ALS）相类似的临床电生理表现24。
SPG11 由SPG11（15q21.1）突变引起，常染色体隐性遗传。临床表型有小脑性共济失调、精神发育迟滞、震颤麻痹、远端肌萎缩、黄斑病变和胼胝体萎缩等。最近发现一对兄妹发生典型的痉挛性截瘫后，逐渐出现严重的轴索神经病。同时表现为由自主神经损害，神经疼痛和脚部皮肤改变25。
SPG48由AP5Z1（7p22.1）突变引起，常染色体隐性遗传。临床表型有痉挛性下肢轻瘫和颈强直。Hirst J等2016年报道的此类患者还可出现感觉运动神经病、共济失调、肌张力障碍、肌阵挛、震颤麻痹26。
SPG56由CYP2U1（4q25）突变引起，常染色体隐性遗传。临床表型有痉挛性截瘫、肌张力障碍、精神发育迟滞、白质异常、胼胝体萎缩、基底节钙化等。Masciullo M等2016年报道了一个患者，早期出现缓慢进展的痉挛性下肢轻瘫，精神发育迟滞。神经影像学发现同时存在脊髓空洞27。
二、核磁共振检查
通常遗传性痉挛性截瘫患者头部及脊髓MRI检查无异常发现。但部分患者可发现有胼胝体萎缩，如与SPG 63型（基因AMPD2）、SPG 66型（基因ARSI）、SPG 67型（基因PGAP1）、SPG 71型（基因ZFR）、KLC4基因相关的痉挛性截瘫。发现有大脑萎缩，如与SPG 67型（基因PGAP1）、EXOSC3、KLC4、ATP13A2等相关的痉挛性截瘫；存在脊髓和（或）小脑萎缩，如与基因EXOSC3、LYST、GRID2、KLC4等相关的痉挛性截瘫；存在白质改变，如与SPG 58型（基因KIF1C）、SPG 63型（基因AMPD2）、SPG 64型（基因ENTPD1）、KLC4等相关的痉挛性截瘫；基底神经节改变，如与基因ATP13A2等相关的痉挛性截瘫；髓鞘形成障碍脑白质病，如与SPG 67型（基因PGAP1）、TUBB4A等相关的痉挛性截瘫；脊髓空洞，如与SPG 56型（基因CYP2U1）等。
三、电生理检查
大部分遗传性痉挛性截瘫患者，下肢运动传导速度减慢或波幅降低，约2/3患者表现以双下肢为主，体感诱发电位中枢异常，约1/2患者有脑干诱发电位异常。部分患者针极肌电可发现失神经电位，但神经传导速度正常。
四、病理表现
遗传性痉挛性截瘫患者，病理改变主要是脊髓双侧皮质脊髓束及后索轴索变性和（或）脱髓鞘，以胸段最重。约50%的病例报道有脊髓小脑束受累；而少有脊髓前、后角细胞及周围神经受累。病理主要表现为神经元的凋亡和胶质细胞增生，在存活的神经元中可见大量脂褐素沉积4。
五、诊断方法
痉挛性截瘫患者由于基因突变导致应用基因测序方法可明确诊断。近些年随着测序技术的不断提高和测序成本的降低，临床上诊断检测方法逐渐由过去低通量的一代测序逐渐转变成目前较为流行的外显子组甚至全基因组的二代高通量测序。找到突变后再用一代测序进行“金标准”验证。需要指出的是，当致病突变位于编码基因的内含子区的时候，仅仅进行DNA测序是不足以判定该突变的致病性的，还需要结合RNA的可变剪切分析，来判断该突变是否导致转录本异常28。对所有新发突变位点在功能预测出现较高致病评级的，还需要进行体外或体内的功能验证来进一步证明其致病性。
六、治疗方法
对于痉挛性截瘫一直缺乏全面有效的治疗方法。对于痉挛状态的治疗，口服或鞘内注射甚至持续鞘内泵注baclofen可以达到不错的疗效29，30或者口服dantrolene或tizanidine，甚至选择性注射肉毒杆菌毒素可以达到不同程度的减轻31。还有Oxybutynin有助于减少尿紧迫感。近些年还有报道使用dalfampridine治疗可以明显减少下肢痉挛状态，提高行走能力32。物理治疗通常也可改善的关节活动范围，保持和增加下肢的肌力，改善心血管循环。例如足趾牵引、踝足矫形、步态训练和腓神经刺激等方法4。
（王晖 李伟）
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