第二节　癌的生物学特性

“癌的生物学特性”是一个很广泛的问题,要用一段文字来概括十分困难。 2011 年《细胞》(Cell)刊登了Hanahan 关于“新一代的癌症特征”文章,也许可以简单概括癌的生物学特性。 包括即将进入的几个特征在内,共列举了10 个特征:①持续增殖信号(sustaining proliferative signaling);②逃避生长抑制(evading growth suppressors);③抵抗细胞死亡(resisting cell death);④能够无限复制(enabling replicative immortality);⑤诱导血管生成(inducing angiogenesis);⑥激活侵袭转移(activating invasion and metastasis);⑦重组能量代谢(reprogramming of energy metabolism);⑧逃避免疫杀伤(avoiding immune destruction);⑨促癌进展炎症(tumor promoting inflammation);⑩基因突变不稳(genome instability and mutation)。 个人体会,其中前面6 个特征是癌细胞相关的;而后面4 个特征则涉及整体,例如代谢调节、机体免疫、炎症促癌,以及基因突变和不稳定性。为此,癌起源于细胞,但不是单纯的细胞病变,而是涉及全身的病变,而全身又受外部环境和遗传的影响。

在上述10 个癌症特征中,从临床的角度,个人以为,“激活侵袭转移”是重中之重。 这正是癌不同于良性肿瘤最主要的生物学区别,如果癌没有侵袭转移潜能,癌就变成良性肿瘤。 而所有其他特征,大多数是为“侵袭转移”这个特征服务的。

癌侵袭转移的生物学特性,近年在观念上有很大的更新,从而在肝癌外科治疗上需要作出适当调整。 ①过去认为,癌转移潜能的增强是癌在进展过程中克隆筛选的结果。 现在认为,癌转移为全身性问题,治疗除针对转移灶外,还需重视全身性干预,全身性干预将可能改变癌的转移潜能。 如上所述,新一代的癌症10 个特征中有4 个特征与全身调控有关。 文献也指出,全身状况与肝内肿瘤的控制为肝外转移危险因素。 这也意味着癌转移的防治需要全身性干预。 ②过去认为癌转移是癌症的晚期现象。 现在认为,癌转移不是晚期现象,预防需及早进行。 我所与美国合作比较小肝癌与大肝癌,只发现7 个基因差别;而有转移和无转移肝癌比较则有153个基因差别,说明癌转移基因改变发生在原发瘤阶段,即使小肝癌也可有很强的转移潜能。 这也说明为什么有的小肝癌切除后很快便转移复发,提示早期干预的重要。 ③过去认为所有癌细胞都可能转移,现在认为,癌转移主要是肿瘤干细胞。 如EpCAM阳性肝癌细胞为干细胞样细胞,为此针对肿瘤干细胞是抗转移研究的重要靶点。 我所发现在裸鼠人肝癌模型用奥铂治疗,可上调干细胞标志(如EpCAM,CD90),而含5 味中药的“松友饮”则可下调这些标志,减少转移并延长生存期。 ④过去认为,癌转移是癌细胞本身的特性,现在认为,免疫炎症微环境是影响癌转移的重要因素。 我所与美国合作发现癌周微环境有17 个免疫炎症相关基因(不是癌转移相关基因)可预测转移。 1889 年Paget 对癌转移提出“种子与土壤”学说,强调种子需要合适的土壤才能生长。 而21 世纪的这个发现,提示不同土壤也可影响种子的性能。 已有文献表明,肿瘤干细胞与微环境互动导致转移。 我所也发现,“松友饮”还可通过下调由活化的肝星状细胞分泌的细胞因子,从而改善微环境并抑制癌转移。 这样在抗转移研究中又出现一个新的干预领域。 ⑤过去通常认为,癌细胞只会越变越恶性。 现在注意到癌转移潜能可双向变,既可变坏,也可变好。 为此研究使癌“改邪归正”是一个重要方向。 历来认为癌在进展过程中,通过克隆筛选使转移潜能越来越强,最新研究也提示各种杀癌疗法可促进残癌转移。而另一方面,分化诱导治疗和一些中药治疗可使转移潜能降低。

所有这些新观念提示:抗转移研究不仅需要针对癌细胞,特别是肿瘤干细胞;还需要针对微环境,而微环境是受全身调控的。 这样,除研究消灭肿瘤疗法外,还需要研究诸如分化诱导剂、抗炎剂、免疫治疗剂、基质金属蛋白酶、脂肪代谢,以及其他全身性干预的措施。 例如对于肿瘤干细胞,从生物学特性的角度,采取消灭与改造并举的方针,就比过去单纯消灭的方针更为全面。 上面所述是癌转移的共性问题,对肝癌而言,肝癌的生物学特性虽有其“个性”,但“共性”是主要的。 为此,上面的论述也适合肝癌。