第二部分　前列腺癌诊断

毋庸置疑，PSA是前列腺癌诊治中最重要的指标之一。在前列腺癌的诊断和治疗历史上，PSA显示了极其重要的作用。PSA的出现，甚至影响了前列腺癌发生、发展的自然历程。没有哪种肿瘤标志物像PSA这样光彩夺目，在临床上广泛应用。然而，PSA又是一个颇受争议的指标。自它诞生以后，医师们对它就一直毁誉参半。有的医师对它非常推崇，而有的医师则对它颇有微词。甚至连它的发现者，美国亚利桑那大学的Ablin对它都持批评态度，认为自己在40年前的发现目前已经被过度泛用 ^①。

PSA引起如此多争议的原因，主要还是人们对它寄予了太多的厚望，而它却力所难及。它是一个很好的指标，可是，它依然还是达不到有效地反映前列腺癌的要求。人们如果一定要以它为唯一重要依据来对前列腺癌进行诊断和治疗，所导致的，只会是令人失望的结果。

PSA（prostate specific antigen，PSA）是前列腺特异性抗原的英文字母缩写。它是一种由前列腺上皮细胞分泌的蛋白质。在正常情况下，PSA主要被分泌到前列腺液中，使精液液化。在精液中PSA含量较高，而在血里的PSA含量很低。正常情况下，在精液中PSA浓度大约是血清中PSA浓度的100万倍。

PSA主要由前列腺腺上皮细胞合成，正常的前列腺上皮细胞和异常的前列腺肿瘤细胞都可以产生PSA。PSA在产生出来后，绝大部分并不进入人体血液循环，而是忠实地进入精液，发挥它液化精液的功能。在输送精液的小管道与输送血液的小管道间，有一层膜把两者隔开了，使精液里的成分与血液中的成分互不交通。然而，在一些异常情况下，如炎症、增生和肿瘤，这层膜所形成的屏障被破坏了，精液中的前列腺能够进入血液，从血里面能够检测出PSA来。

进入血液的PSA大多数都与血液中的蛋白质结合了。结合PSA的蛋白质中，一种是α ₁-抗糜蛋白酶（ACT），另一种是α ₂-巨球蛋白。只有小部分的PSA没有和血里面的蛋白质结合，这一小部分PSA就叫做游离PSA（free PSA，f-PSA），而游离PSA以及与血浆蛋白结合的PSA合起来就称为总PSA（total PSA，t-PSA），如图3-1所示，在进行PSA检测的时候，一般既会给出总PSA的结果，也会给出游离PSA的结果。还通常会给出游离PSA与总PSA的比值（f/t）。

作为在临床应用最为广泛的肿瘤标志物，PSA在前列腺癌的诊断中作用非常重要。作为一种简单方便的监测手段，PSA为前列腺癌的早期诊断立下过汗马功劳。美国在20世纪90年代左右，前列腺癌的发病率在短期内呈急剧上升趋势（见图3-2），其主要原因，就是因为当时PSA在临床上广泛应用，使大量前列腺癌患者在早期得以诊断出来。

然而，我们现在已经认识到，PSA与前列腺癌之间并没有绝对的肯定或否定关系，并不是说PSA在正常值以下就一定没有前列腺癌；PSA在正常值以上就一定罹患前列腺癌。PSA在正常值以下者，也有部分患者患有前列腺癌，PSA在正常值以上者，也有部分患者没有前列腺癌。事实上，PSA与前列腺癌之间，是一种线性相关关系，PSA值越低，患前列腺癌的可能性越小，而PSA的值越高，患前列腺癌的可能性则越大。PSA所给出的一个正常值4纳克/毫升，许多患者把它奉为金科玉律，看到自己的值低于4纳克/毫升就欣喜万分，看到自己的值高于4纳克/毫升就垂头丧气。而事实上，PSA只代表了一种可能性，并不绝对。PSA低，只表示患前列腺癌的可能性小；PSA高，也只表示患前列腺癌的可能性大。要确诊有没有前列腺癌，只能靠前列腺穿刺活检。

PSA值的高低和前列腺癌是否有骨转移同样有密切关系，但这种关系也是线性相关的，并不绝对。PSA值＜10纳克/毫升的时候，有骨转移的可能性较小，而当PSA值＞100纳克/毫升的时候，有骨转移的可能性就很大。因此，对于穿刺确诊前列腺癌患者，如果穿刺前PSA值较高，都应该进行一个骨头的核素扫描，了解是不是存在骨转移。

PSA并不是一个诊断前列腺癌的特异指标，前列腺增生、前列腺炎等良性疾病同样可以引起血PSA升高。由于无法完全区分前列腺增生、前列腺炎等良性疾病，很多患者只能够接受前列腺穿刺，通过前列腺穿刺来确诊。而且，PSA和肿瘤恶性度的好坏并不相关。有的前列腺癌进展很快，需要积极治疗。有的前列腺癌进展很慢，无需即刻干预。但是PSA没有能力把它们区分开来。因此，靠PSA的值来判断患者预后情况，也是不太靠谱的。

简而言之，对于PSA在前列腺癌诊断中的作用，我们可以进行如下概括：①线性相关：PSA值越低，前列腺癌可能性越小，骨转移的几率也越小。PSA的值越高，前列腺癌的可能性越大，骨转移的几率也越大。②作用重要：PSA依然是非常重要的一个指标，许多前列腺癌患者都因为PSA增高而进行了前列腺癌穿刺，最后获得了早期诊断和及时治疗。③不全靠谱：单靠PSA不能与前列腺增生、前列腺炎等良性疾病很好区分，也不能很好判断疾病恶性程度。

作为一名全面型选手，PSA不但在早期诊断上作用突出，在疗效监测上也有不俗表现。但是PSA用于疗效监测也需要综合多方面因素考虑，不能够完全依赖或者迷信PSA。

1）PSA在局限性前列腺癌疗效监测中的作用

对于局限性前列腺癌，通常可以考虑进行手术、放疗、高能超声聚焦等治愈性手段进行治疗。在治疗之后，PSA的值应该快速下降。特别是手术，进行了前列腺癌根治术以后PSA应该快速下降，通常在2～3周内就能够降到几乎测不出的水平。如果下降得不够完全，患者可能通常需要接受辅助性的内分泌治疗。因此，在手术后或者放疗、高频超声治疗后，监测PSA的变化很重要，因为它是反映治疗疗效的一个重要指标。

2）PSA在转移性前列腺癌疗效监测中的作用

对于转移性前列腺癌，主要治疗是内分泌治疗。同样，在最开始进行内分泌治疗的时候，绝大多数患者是非常有效的。在接受治疗后，PSA能够快速下降，但是下降的速度相对手术、放疗等明显要慢。在治疗后PSA在数年内能够维持稳定（仅仅在较小范围内波动）。有不少患者喜欢比较这次与上次内分泌治疗后的结果，这次比上次高了0.2纳克/毫升就觉得本周期内分泌治疗效果不理想，这次比上次低了0.2纳克/毫升就认为治疗效果很好。这种心态可以理解，但是这种比较本身并没有太多意义。

3）PSA在晚期激素非依赖性及激素抵抗性前列腺癌疗效监测中的作用

等疾病发展到这个阶段，用PSA的值来反映肿瘤治疗的效果，就几乎不靠谱。许多有效的能够延长患者生存期的治疗，PSA都反映不出来。到了这个阶段，医师更多的是需要联合多个指标，进行综合判断。患者们也应该把PSA抛之脑后了，不要再过分在意它了，患者自身的身体一般状况可能都比PSA更能反映出治疗效果 ^①。一般状况越来越差，治疗效果肯定是不佳的。一般状况不错，吃得香睡得好，治疗效果肯定是过得去的。

简而言之，对于PSA在前列腺癌疗效监测中的作用，我们也可以进行如下概括：①早期表现优秀。对于病程较早的肿瘤，治疗效果通过PSA的变化可以得到不错的反映。监测PSA的变化颇有意义。②越到后期越不靠谱。对于晚期肿瘤，特别是激素治疗无效的肿瘤，PSA难以反映疗效和预后，要结合多个指标综合分析。

由于单凭PSA表现尚有欠缺，所以研究者们希望发现一些新的指标，通过对PSA的细致研究，有一些指标能够对临床医师带来进一步的帮助。

1）游离/总PSA比值（f/t PSA）

游离/总PSA比值是临床应用最多的一个指标之一，它被用来区分前列腺增生与前列腺癌。通常来说，在肿瘤患者中f/t值下降。当PSA在4～10纳克/毫升的时候，f/t＜0.1，患者穿刺后为前列腺癌的可能性达56%，而f/t＞0.25，患者穿刺后为前列腺癌的可能性为8%。但是必须注意到，这个值受到诸多因素的影响，不一定准确。

2）PSA速度和PSA倍增时间

这两个观察指标反映了PSA的上升快慢程度。PSA速度指每年PSA增加值。PSA倍增时间则是指PSA上升1倍所需要的时间。这两个指标在用于前列腺癌诊断的时候效果不佳，但是可能可以用于观察前列腺癌的治疗疗效。PSA上升速度过快，可能提示肿瘤控制不佳。

此外，还有一些指标，如PSA密度、年龄调整后PSA、前列腺健康指数等，都可以为临床医师提供一定的参考。

对于患者而言，由于PSA值简单易记，而且医生也重视，常常容易把PSA的作用片面化、扩大化和绝对化。PSA只是反映前列腺癌发生与进展的一个指标，它简单方便，但是并不能代表全部。就像小孩子们读书，原来我们强调应试教育，小孩子考试分数高，就认为小孩子是好孩子；小孩子考试分数低，就认为小孩子是坏孩子。这太片面了。许多小孩子在成年以后，他们的优秀程度，与他们小时候的考试成绩并不成比例。PSA就像前列腺癌的一份考试成绩，单凭PSA就来判断前列腺癌的好坏程度，实在是有些片面。

越来越多的临床指南开始强调这个问题，强调综合地看待PSA在前列腺癌中的作用，就像我们现在越来越注重素质教育而不是应试教育一样。例如在《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南手册》中就这样写道：

内分泌治疗的早期阶段，应对患者进行有规律监测。对于无症状患者进行规律的PSA监控可以更早发现生化复发，如PSA水平升高通常早于临床症状数月。然而，必须强调PSA并非一个可靠的标记物，不可以单独作为随访检查。约15%～34%的患者发生临床进展，其PSA水平可正常。

欧洲的泌尿外科指南，美国的NCCN指南，也都强调这个问题。PSA很重要，但是不能过分强调，要结合PSA、一些生化指标、临床症状、超声、MRI等多方面的检查才能对前列腺癌作出正确的判断。不过，PSA简单易行，可以做得勤一些，而影像学指标则相对可以间隔更长时间再做。

在临床过程中，我们注意到，由于对PSA的过度关注，不少患者甚至产生了“PSA依赖”心理。PSA值一低就乐呵呵的，吃得好睡得香；PSA值一高就茶饭不思，忧心忡忡；这其实是没有必要的。临床上有一些PSA非常高的人，保持着良好的心态，在和疾病斗争的过程中乐观积极，一般状况在较长的时间内保持着良好状态。而有一些PSA不是特别高的人，满脑愁绪，生活质量反而很差。

医师对疾病的判断并不完全依赖于PSA，它只是一个参考指标。医师会根据它还有一些其他的指标来共同作出综合判断。患者们无需为PSA低而喜，为PSA高而忧。不少有效的治疗方法不是简单通过PSA的值的高低就能反映的，综合多方面因素才是判断前列腺癌的正确方法。

许多研究者开始认识到PSA的优点及缺陷。亚利桑那大学理查德•埃布林（Richard Ablin）教授是PSA的发现者，可是这位严谨的教授却在《纽约时报》上发表了一篇题为《关于前列腺的重大错误》（“The Great Prostate Mistake”）的文章。在文章中他指出单用PSA难以评估前列腺癌。感染、非处方抗炎药、良性前列腺增生都能提高PSA水平。更重要的是，单纯应用PSA检测并不能区分进展迅速、有高度潜在致命性的前列腺癌和进展缓慢、非致命性的前列腺癌。他承认PSA的优越性，但是反对泛用PSA。

美国泌尿学会（AUA）发言人思拉什（Thrasher）也认为，“仅靠PSA检测确实不能很好地预测前列腺癌”。泌尿外科医师对PSA检测结果的解释应和其他危险因素结合分析，如健康状况、年龄、并发症、PSA变化速度（PSA-V）、体格检查等。“我们不能仅依靠PSA检测的单项结果来预测前列腺癌，综合其他信息进行解读非常重要。”但是PSA依然是非常重要的，“AUA认为，若建议和解释恰当，PSA检测可能为诊断、风险评估以及治疗后监测等提供基本信息”。

西方国家学者的这种严谨的态度是值得我们学习的。任何一种检查手段或者治疗手段，通常都不是绝对的，而是有一定适应证，在一定范围内适应一定的病情。“无所不能”的诊断往往提供不了重要的诊断信息，而“包治万病”的药往往治不了多少病。但是它们迎合了大家的心理，所以很容易受到热捧。如何在浮躁中保持冷静、如何在压力下保持理性，这不但是前列腺癌患者，也是各种恶性肿瘤患者所需要思索的问题。

由于PSA的缺陷，人们开始寻找新的肿瘤标记物。迄今为止，研究者们已经发现有数十种新的前列腺癌标记物，比较有名的标记物有PCA3、TMPRSS2：ERG、PSMA、PSCA、AMACR等。然而，迄今为止，没有一种指标在单独使用时有胜过PSA的优越性。联合应用几种指标，如联合使用PSA与PCA3，联合使用PSA与PCA3及TMPRSS2：ERG等指标，则显示了一些独特的优越性。因此，发展多指标的前列腺癌肿瘤标记物可能是对PSA单指标的有效弥补和发展。

PSA是前列腺癌临床诊治中一个非常重要的指标，为前列腺癌的诊断与治疗作出了十分巨大的贡献。但是它有一定的应用范围。对于它过分依赖，超范围地让它做一些它力所不能及的事情，则会让一件非常有用的工具走向反面。这一点，无论是临床医师，还是前列腺癌患者，都应该重视。

当患者们用PSA来帮助自己做治疗评估的时候，一定要注意PSA是有一定应用范围的。PSA仅仅在一定限度内对前列腺癌起到评估作用。结合多种检查手段是评价前列腺癌所必需的，而不应该单纯因PSA降低而喜，因PSA升高而忧。特别是对一些晚期的前列腺癌患者而言，保持良好的生活习惯、维持健康乐观的心态，免于PSA值变化对自身情绪的影响，对患者可能反而有益。