胃食管反流性咳嗽（gastroesophageal reflux-induced chronic cough，GERC）是以慢性咳嗽为唯一或突出症状的一种特殊类型胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD） ^［1］，是慢性咳嗽的常见病因 ^［2］。国外文献显示GERC约占慢性咳嗽的10%～40% ^［2］，国内则报道占慢性咳嗽的4.6%～20.3% ^［3-6］。随着GERC知识的普及和人们饮食及生活方式的改变，我国诊断的GERC有增多趋势 ^［7］。GERC诊治困难，但近年来进展很快，本文就其诊治新观念进行阐述。

GERC的传统实验室检查为24小时食管pH监测，能检测食管内异常酸反流，对酸反流导致的GERC有较好的诊断价值，但缺乏对pH 4～7的弱酸和pH＞7的弱碱等非酸反流引起的GERC的识别能力。随着20世纪80年代MII-pH的出现和临床应用，这一问题已经得到解决。通过放置在食管内不同位置的多通道阻抗电极，MII-pH可探测不同性质食团在食管内移动所产生的电阻抗改变，识别气体、液体或混合胃食管反流，结合同步pH监测可区分反流物为酸性或非酸性（弱酸或弱碱） ^［8］。因此，理论上MII-pH可检测所有的胃食管反流事件，提供酸和非酸反流与咳嗽因果关系的信息，弥补了24小时食管pH监测的缺陷，为目前GERC最敏感和特异的诊断手段，有可能成为将来胃食管反流监测的标准方法。笔者的研究也表明，MII-pH诊断GERC的敏感度和特异度均优于24小时食管pH监测 ^［9］。

MII-pH诊断GERC的指标包括评估反流程度以及反流与咳嗽症状的因果关系两类。前者主要有DeMeester积分，由酸反流时间百分比、立位酸反流时间百分比、卧位酸反流时间百分比、酸反流总次数、最长酸反流时间和＞5分钟酸反流次数6项监测指标计算得出，反映食管内总体酸反流的频率和强度。国际上通常以≥14.72作为阳性判断标准。我国根据国人基础值水平，则推荐DeMeester积分≥12.7作为GERC的诊断条件 ^［1］。后者包括症状相关概率（syndrome association probability，SAP）、症状指数（symptom index）和症状敏感指数（symptom sensitivity index），分别代表反流事件并非偶然因素引起咳嗽的概率、反流相关咳嗽数量占总咳嗽数量的百分比和咳嗽相关反流事件占总反流事件的百分比 ^［10］。其中SAP临床最常用，诊断价值优于症状指数和症状敏感指数。根据反流物的pH，SAP分为酸反流SAP和非酸反流SAP，分别代表酸和非酸反流作为咳嗽发生原因的可能性 ^［11］。国际上通常以SAP≥95%作为阳性判断标准，诊断特异度高，但敏感度低；我国则以SAP≥75%作为GERC的主要诊断指标之一 ^［1］，敏感度高，而特异度较低。比较研究结果显示，SAP≥80%可能是诊断GERC较合适的指标，能维持较高诊断敏感度和特异度间的平衡 ^［12］，但还需要临床进一步检验。症状指数国外常以≥50%为阳性标准，笔者的研究显示症状指数≥45%可能为诊断GERC的最佳标准 ^［13］。

MII-pH也存在与24小时食管pH监测相似的内在缺陷，分析反流与咳嗽间因果关系时仍有赖于患者在检查过程中是否准确报告咳嗽发生的频率和时间。由于患者常漏记发生的咳嗽或错误标记咳嗽发生时间，据此计算的SAP等指标往往不够精确 ^［14］。文献报道GERC患者的SAP阳性率为32%～80.5% ^{［10，12］}，单纯以SAP阳性作为GERC的诊断标准将漏诊相当数量的GERC，远不能满足临床诊断需求。将来的研究方向在于如何改进咳嗽的报告方式或提出更好的诊断指标，如用咳嗽频率记录仪客观监测咳嗽并与反流检测联合分析可能有助于提高GERC患者的SAP阳性率 ^［15］。

MII-pH在临床上尚未普及，或由于其有创性不被患者广泛接受，常规依赖其诊断GERC目前尚有困难。因此，多国咳嗽指南均推荐将经验性抗反流治疗作为诊断GERC的首要手段 ^［1-2］。但也存在如何恰当选择治疗对象以提高治疗成功率和避免滥用经验性抗反流治疗等问题。研究表明，多数GERC患者存在进食相关性咳嗽，且咳嗽以日间为主，可伴有程度不等的反酸和烧心等典型反流症状 ^［4，16］。因此，当患者具备上述咳嗽临床特征并伴有典型反流症状时，提示患GERC的可能性较大，是选择经验性抗反流治疗的合适人群。值得注意的是，上面提到的这些临床征象并非GERC所独有，其他病因引起的慢性咳嗽患者也可出现 ^［16］。受个体表达能力差异的影响，患者对咳嗽特点和反流相关症状的主观描述常不够准确，单纯基于临床症状诊断GERC并不特别可靠。

为增加基于症状诊断的准确性，现已有多种问卷开始应用于临床，通过对反流相关症状频率和强度的客观定量分析来提高诊断效率。其中以胃食管反流病问卷gastroesophageal reflux disease questionnaire，GerdQ） ^［17］应用最广泛。该问卷由4个阳性反流症状（反酸、烧心、反酸烧心引起的睡眠障碍和非处方药物使用）和2个阴性反流症状（上腹痛和恶心）6个问题组成，每个问题按前1周患者反流症状的发生频率划分为4个等级，并赋予相应的分值。阳性症状随频率增加分值增大（0～3分），阴性症状则分值依次递减（3～0分），6个问题得分相加为GerdQ评分分值范围为0～18分），高分值表明GERD可能性大。由于问卷由患者自行完成，简便易行，其对GERD的良好诊断精确性已被证实 ^［17］，因此在临床上得到了广泛应用。笔者将中文版GerdQ用于抗反流治疗前的临床预评估，结果发现以GerdQ≥8分作为GERC诊断标准，其诊断敏感度为67%，特异度为92%，阳性预计值为71%，阴性预计值为96% ^［18］。虽然诊断价值低于MII-pH，但在临床实践中可将GerdQ作为GERC的筛选指标，尤其适合于较易出现典型反流症状的酸反流引起的GERC的诊断。不过，GerdQ专门为GERD设计，缺乏咳嗽症状的评估条款，对无反酸或烧心症状的GERC无诊断价值 ^［18］。

质子泵抑制剂或联合其他抗反流药物是GERC的标准药物治疗，能抑制胃酸分泌，降低食管内反流物酸度和容积，减少反流导致的肺内误吸或食管-支气管反射以缓解咳嗽 ^［2］。然而，质子泵抑制剂对GERC的治疗作用一直有争议。一项纳入11项临床随机试验研究结果的Meta分析结果显示，质子泵抑制剂能有效治疗GERC的观点尚缺乏足够的证据 ^［19］，随后发表的2项随机临床对照试验均没有证实中等或大剂量埃索美拉唑治疗8～12周对可能的GERC有明确疗效 ^{［20，21］}。不过，最近Kahrilas等 ^［22］发表的对9项随机对照临床研究的系统分析结果倾向于支持质子泵抑制剂能有效治疗GERC的结论，尤其对经24小时食管pH监测证实有明显食管酸暴露的GERC患者疗效更确切。

质子泵抑制剂治疗GERC的有效性争议的原因可能与咳嗽为胃食管反流病的食管外症状，可由其他众多疾病引起，不像反酸或烧心等典型反流症状那样容易确定与胃食管反流的因果关系有关。此外，胃食管反流常作为共同致病因子而非单独引起或加重咳嗽。质子泵抑制剂不能减少反流的频率和时间，对弱酸和弱碱反流引起的GERC疗效差。现有研究报告的病例入选标准差别较大，大多数研究没有排除慢性咳嗽的其他常见病因，常未纳入伴有反酸或烧心等症状的高GERC可能性患者，主要治疗终点多为主观的咳嗽问卷评价指标等，均影响研究结论的可靠性。从笔者的研究结果来看，联合质子泵抑制剂和促胃动力药治疗能缓解约80%的GERC患者的咳嗽症状 ^［18］，即使是非酸反流引起的GERC，质子泵抑制剂治疗也可能有效 ^［23］。现有的咳嗽诊治指南和胃食管反流病诊治指南仍将包括质子泵抑制剂在内的抗酸疗法作为GERC的标准治疗方法 ^{［1，2，24］}。不过，质子泵抑制剂治疗GERC的益处尚有待于将来设计良好的随机临床对照试验研究进一步明确。

标准药物抗反流治疗能缓解或消除大部分GERC患者的咳嗽 ^［13］，但少部分患者对此治疗无效，称为难治性（refractory）GERC ^［25］。

如何界定难治性GERC尚无共识。可以借鉴且较普遍接受的难治性胃食管反流病定义，为每天2次质子泵抑制剂治疗至少4～8周后，反酸和烧心等典型反流症状仍持续存在 ^［26］。最近Sifrim建议难治性胃食管反流病应为给予每天2次质子泵抑制剂治疗至少12周，患者每周仍至少出现3次反流症状且持续3个月 ^［27］。由于咳嗽可由GERC以外众多疾病引起，胃食管反流可为与咳嗽无关的伴随关系，质子泵抑制剂治疗时间太长存在延误慢性咳嗽其他病因诊治的风险。因此，笔者对MII-pH有异常反流发现的慢性咳嗽患者经标准抗反流药物治疗8周咳嗽无减轻，但经随后强化抗反流治疗咳嗽缓解或消失者称为难治性GERC ^{［25，28］}。该定义符合美国胸科医师协会（ACCP）和中华医学会呼吸病学分会哮喘学组颁布的咳嗽指南中GERC的诊治原则 ^［1，2］，又与普遍接受的难治性胃食管反流病定义相吻合 ^［26］，值得进一步探讨。

目前尚无难治性GERC的流行病学资料。笔者科室资料显示难治性GERC大约占GERC的1/3 ^［29］，与10%～40%的难治性胃食管反流病患病率大致相同 ^［30］。

难治性GERC可用药物和非药物方法治疗。目前，强化抗反流药物治疗是主要治疗手段。

优化质子泵抑制剂种类和剂量是难治性GERC常用的治疗策略 ^［24］。调整质子泵抑制剂种类多从起始的奥美拉唑改为埃索美拉唑，但仅为经验性用药，尚无有关质子泵抑制剂种类调整对难治性GERC疗效影响的研究报道。加大质子泵抑制剂药物剂量较常用，能达到更充分的胃酸抑制，消除残存酸反流，减少胃酸对食管下端黏膜的刺激，抑制食管-支气管反射控制咳嗽 ^［2］。通常在原有剂量上加倍。笔者科室研究表明，奥美拉唑剂量从20mg，每日2次增加至40mg，每日2次，可使38.9%的难治性GERC患者的咳嗽症状得到控制，当食管pH监测有较严重酸反流客观证据时效果更好 ^［29］。

当高剂量质子泵抑制剂治疗后患者咳嗽仍无缓解时，可考虑加用组胺H ₂受体拮抗剂。多主张夜间睡眠前间断或按需使用，以减少持续用药产生的药物耐受现象 ^［27］。笔者对加倍剂量质子泵抑制剂治疗无效者，加用雷尼替丁150mg，每日2次治疗，发现能缓解13.9%的难治性GERC患者的咳嗽症状 ^［29］。原因可能与作用于胃壁细胞多个靶点充分抑制胃酸分泌，减少对敏感性增高的食管黏膜感受器刺激有关 ^［30］。

巴氯芬（baclofen）为γ-氨基丁酸β受体激动剂，原用于神经痉挛类疾病的治疗，现也开始用于难治性GERC的治疗 ^［25］。原理与抑制一过性食管下括约肌松弛，阻断胃食管反流 ^［31］和非特异性镇咳作用有关 ^［25］。研究表明，巴氯芬作为奥美拉唑的添加疗法，能明显缓解56.3%的难治性GERC患者的咳嗽，降低辣椒素咳嗽敏感性 ^［28］。副作用主要有嗜睡和眩晕，多在3周内逐渐减轻或消失，但部分患者因严重副作用需中断治疗 ^［28］。剂量为10～20mg，每日3次。从小剂量逐渐增加至治疗剂量有助于提高患者的耐受性。

加巴喷丁（gabapentin）能与脑内电压门控钙通道的α ₂δ亚单位特异性结合，抑制突触神经递质释放，原用于癫痫和神经病理性疼痛的治疗。慢性咳嗽患者有与神经病理性疼痛相似的中枢高敏感性，用加巴喷丁抑制敏感性增高咳嗽中枢为难治性咳嗽的新疗法。Ryan等证实加巴喷丁从300mg/d逐渐增至1800mg/d的治疗剂量，治疗8周显著改善了特发性咳嗽患者的症状和生活质量 ^［32］。Madanick等用加巴喷丁治疗GERC，约75%的GERC患者的咳嗽症状减轻至少50% ^［33］。大部分患者的治疗剂量为300mg/d，仅少数患者需要≥900mg/d的剂量 ^［33］。目前不清楚加巴喷丁能否通过抑制胃食管反流缓解咳嗽，需要进一步的深入研究。

抗反流手术通过人工重建阻断胃食管反流的机械屏障以达到治疗难治性GERC的目的。目前最常用的抗反流手术为经腹腔镜胃黏膜折叠术，不推荐使用内镜下食管下括约肌射频加固、缝合、硅胶注射或经口无切口胃底折叠术 ^［24］。报道的手术有效率在85%左右 ^［34］。不过，术后疗效随时间下降，咳嗽缓解率从术后6个月的83%分别降至2年后的74%和5年后的71% ^［35］。鉴于其有创性，在反流和咳嗽因果关系未明确时也无法保证手术效果，临床上应用受到限制。

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