既往对于重度哮喘和难治性哮喘没有完全统一的命名和定义，在1999年和2000年，欧洲呼吸杂志和美国呼吸和危重症杂志分别发表文章首次定义了重度哮喘和难治性哮喘 ^［1，2］。2006年全球哮喘防治创议（GINA）指出，难治性哮喘（difficult-to-treat asthma）患者通常对糖皮质激素的治疗作用不敏感，并且常常不能达到与其他哮喘患者相同的控制水平 ^［3］。具体来讲，这类患者经GINA推荐的第4级治疗方案，即2种或2种以上的控制药物加缓解药物治疗仍不能达到可接受的哮喘控制水平称为难治性哮喘。近年来关于难治性哮喘的诊断和治疗有了很大的进展，对难治性哮喘的认识需求也日益增加，为此在2009年，美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）联合组织了23位专家对难治性哮喘作了专题讨论，决定在复习文献的基础上更新难治性哮喘诊治指南。最后于2014年2月在欧洲呼吸杂志正式发表了题为重度哮喘定义、评估和治疗的ATS/ERS国际指南 ^［4］。笔者介绍新指南的主要内容并作解读。

新指南在前言部分介绍了更新指南的目的、方法、潜在的利益冲突声明和如何使用指南。指南的第一部分为重度哮喘的定义；第二部分为重度哮喘的表型，流行病学、发病机制、病理生物学和生理学；第三部分为重度哮喘的评估；第四部分为重度哮喘的治疗，包括目前常用的治疗药物、生物标志物的应用和生物靶向药物的应用等。在评估和治疗部分对8个临床常见的问题作了解答，根据循证医学依据提出了具体的推荐意见，推荐强度分为强力推荐（即我们推荐）或条件性推荐（即我们建议）。

重度哮喘的定义是在哮喘诊断正确、合并症已排除或得到妥善处理时，需要高剂量吸入糖皮质激素（ICS）联合其他一种控制药物和（或）全身皮质类固醇激素治疗才能维持控制或仍不能控制的哮喘。

在界定重度哮喘时需要按以下步骤进行：

第一阶段：确定哮喘诊断并鉴别难治性哮喘。首先是要除外表现为“难治性哮喘”，经治疗后可明显改善其状况的哮喘患者。对于表现为“难治性哮喘”的患者，应由哮喘专科医师评估和管理3个月以上。

第二阶段：从相对较轻的哮喘中识别出重度哮喘。当确定哮喘诊断并评估其合并症时，重度哮喘定义为“哮喘需要高剂量ICS（表19-1）加第2种控制药物［和（或）全身糖皮质激素］治疗，以防止转变成“哮喘未控制”或虽经治疗仍为“哮喘未控制”状态。这一定义包括接受了足量治疗但鉴于无治疗反应而停止治疗的患者。在＞6岁的患者，“金标准/国际指南治疗”是指高剂量ICS加长效β ₂受体激动剂、白三烯调节剂、茶碱和（或）持续性或接近持续性全身糖皮质激素作为基础治疗。

第三阶段：确定重度哮喘是否控制。未控制哮喘的标准是患者具备以下4项中任意1项为哮喘未控制：

ACQ评分持续＞1.5分或ACT评分＜20分（或按照GINA指南经过3个月评估为“非良好控制”）。

在过去1年2次以上应用全身糖皮质激素治疗，每次＞3天。

在过去1年至少1次住院治疗，入住重症监护室或应用机械通气。

适当停用短效和长效支气管舒张剂后，FEV ₁＜80%预计值（同时FEV ₁/FVC降低至正常值下限）。

患者具备以上4项中的任意1项，且应用高剂量糖皮质激素治疗者界定为“重度哮喘”。若患者未达到哮喘未控制标准，但是在激素减量时哮喘加重也符合重度哮喘的定义。应用这一定义可从疾病本身（急性加重和肺功能下降）和药物副作用来预测其未来的高风险。

越来越多的证据表明，重度哮喘并非单一疾病，有多种多样的临床表现、生理特征和预后。为了更好地了解其异质性，哮喘表型的概念应运而生。表型是有机体可见的特征，源自表观遗传和环境影响的相互作用，表型相对稳定但也并非随时间恒定不变。表型结合了生物学和临床的特征，包括从分子、细胞、形态、和功能的特征，了解表型其目的是为了改善治疗。迄今为止对表型的识别还只是推测，对重度哮喘的治疗效果将决定其表型的临床有效性。

目前有两种方法描述表型，即假说基础法和无偏倚法。重度哮喘研究计划（severe asthma research program，SARP）利用突出的临床特征鉴别出成人轻度、中度和重度哮喘的5个簇：包括3簇轻度、中度和重度早发变应性哮喘基于肺功能水平、药物应用和急性发作频率）；1簇较严重的晚发，肥胖年老女性组伴有中度FEV ₁降低和频繁应用口服糖皮质激素；1簇晚发，但病程长、病情重、少见变应组伴更低可逆性气流受限。另有Leicester组通过痰嗜酸性粒细胞计数进行成人哮喘队列分析，鉴别出4簇哮喘表型：包括1簇相似的早发变应性哮喘；1簇肥胖非嗜酸性粒细胞哮喘；1簇早发症状为主的哮喘；1簇晚发炎症为主的哮喘。在2种聚簇分析中，重度哮喘均可分布于几簇中，支持重度哮喘为异质性疾病。儿童SARP研究发现4簇：①晚发，正常肺功能；②早发，变应性且肺功能正常；③早发，变应性且轻度气流受限；④早发，重度气流受限。

以上研究中SARP成人簇分型初步与肺功能、发病年龄、治疗水平相关，Leicester簇显示嗜酸性粒细胞表型可能更常见于晚发重度哮喘。

对于成人和儿童重度哮喘的患病率知之甚少，尤其是使用严格定义的前提下，但大体上估计约占总体哮喘人群的5%～10%。

越来越多的证据显示重度哮喘的表型与遗传因素、哮喘发病年龄、病程、急性加重、鼻窦疾患和炎症特征有关。早期儿童起病的哮喘（包括各种严重程度），其特征为过敏性，具有家族史和最近发现的非过敏性/非特应质遗传因素的参与。晚期起病的严重哮喘常常以女性多见，虽然病史短，但肺功能降低更明显。在某些亚群，它与持续的嗜酸性粒细胞性炎症有关，也与鼻息肉和鼻窦炎有关，常合并阿司匹林过敏和呼吸道感染，但常常缺乏特异的遗传因素。

职业暴露与晚期起病有关，但常常导致严重哮喘。肥胖与儿童和成人起病的重度哮喘相关，但肥胖对其的影响力度可能因起病年龄和过敏性炎症程度不同而有所不同。对于较严重的哮喘，吸烟和环境污染是与之相关的常见危险因素。哮喘患者吸烟和肥胖均与皮质激素（CS）治疗不敏感相关，同时也与重度哮喘有关。成人重度哮喘的反复急性发作在同时存在合并症的患者中更为频繁，这些合并症包括严重的鼻窦炎、胃食管反流、反复呼吸道感染和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征。真菌过敏（如曲霉过敏）与成人重度哮喘的发生也有关。

指南在表型章节中还对遗传和后天因素、炎症和适应性免疫、先天免疫途径的活化、结构异常、生理学等作了详细的讨论，限于篇幅本文不再介绍。

总之，过去的几十年中，重度哮喘的表型化已成为发展的根本。重度哮喘在基因、分子、细胞、结构和生理标志物的潜在发展以及将其与药物治疗进行整合，可以改善当前的临床表型。这一领域的研究进展不仅有助于重度哮喘的诊断和治疗，也可以对未来的研究提出亟待解答的问题。

本部分包含以下3部分内容：①判定“难治性哮喘”患者确实患有哮喘；②正确评价合并症和促成因素；③治疗前作哮喘表型诊断可能有益于优化治疗方案。

第一步：判定“难治性哮喘”患者确实患有哮喘

临床医师应对哮喘患者的诊断始终保持一定的怀疑度，并通过患者的病史评估其是否真正患有哮喘。将非哮喘病例误诊为未控制哮喘的比例在文献报道中高达12%～30%。评估应从详细的病史采集着手，侧重于哮喘患者的症状，包括与活动相关的呼吸困难、咳嗽、哮鸣音、胸部紧缩感及夜间憋醒。此外，应探究导致哮喘加重的危险因素，要考虑到环境或职业因素是可能的危险因素。肥胖所致的呼吸道症状亦可被误诊为哮喘。对于儿童和成人患者应评估与哮喘相似或其他疾病存在的可能性。由于具备可逆的气流受限是诊断哮喘的组成部分，应在支气管舒张剂应用前和应用后测定患者的肺功能，为准确评价气流受限的可逆性，检查前应停用药物。肺功能检查还包括弥散功能及应用醋甲胆碱或运动激发的支气管激发试验。若肺功能测定值前后无明显变化则需依据不同的病例个体化评判，尤其在病史、体征与肺功能结果不一致的情况下，更需要加强鉴别诊断。

问题：在尚无明确适应证的情况下［根据病史、症状和（或）其他检查结果］，胸部高分辨率计算机体层显像（HRCT）扫描是否可常规应用于具有重度哮喘症状的患者？

建议

根据病史、症状和（或）之前检查结果，若儿童和成人重度哮喘患者无胸部HRCT特定适应证，建议仅在临床表现不典型时应用胸部HRCT检查（条件性建议，非常低的循证依据）。重度哮喘患者不典型的临床表现包括以下状况：如黏液分泌物增加、肺功能迅速下降、一氧化碳弥散量下降以及无特应质儿童的难治性哮喘。

第二步：正确评价合并症和促成因素

难治性和重度哮喘患者常与某些合并疾病相关。文献报道哮喘患者依从性不佳的比例可高达32%～56%，对所有难治性哮喘患者均要评估其治疗依从性，值得注意的是，未掌握药物吸入技术同样是常见原因。如何察觉患者的依从性不佳颇具挑战性。口服药物的依从性可通过测定血清泼尼松、茶碱浓度，监测全身糖皮质激素（CS）副反应以及血清皮质醇水平抑制程度进行评估，而对于吸入性CS的依从性评估，如测定储药罐重量、应用压力触发或电子计数装置在临床诊疗中尚未普遍应用。若患者存在依从性差，医师应帮助患者对其治疗药物作知情选择，并通过个体化干预改善其依从性不佳。治疗费用本身亦可对患者的依从性产生影响。

特应质和过敏性与哮喘具有相关性，且与重度哮喘存在某种程度的关联。但很多大型流行病学调查研究显示重度哮喘与特应质/过敏性的相关性要低于轻度哮喘，且重度哮喘患者中皮肤过敏测试阳性的比例更低。在儿童患者中过敏性与哮喘严重程度的相关性则更强，在所有患者中，评估特异性IgE（根据皮肤过敏原点刺测试或血清测试）、过敏原持续暴露与症状是否存在相关性，可有助于识别诱发哮喘症状和急性加重的危险因素。

研究发现，在高达75%～80%的哮喘患者中患有鼻窦炎。鼻息肉在小部分成人患者中可见。在儿童哮喘患者中鼻息肉少见，而更常见的合并症是囊性纤维化，或有时与原发性纤毛运动障碍相关。

胃食管反流（GERD）见于60%～80%的哮喘患者，但针对反流治疗的临床试验大多显示其对于哮喘控制无获益。“沉默”（无症状）胃食管反流（GERD）作为哮喘控制差的原因可能被过分强调。虽然鼻窦炎和GERD治疗对于重度哮喘的作用尚不明了，当上述合并症存在时应予以相应的治疗以改善其症状。GERD和鼻窦炎都能导致声带功能障碍加重。此外，由GERD和鼻窦炎所致的症状可能被误诊为哮喘。

肥胖也是与难治性哮喘相关的一个常见合并症。

吸烟可导致哮喘更难以控制。吸烟可改变炎症进程，有文献报道吸烟可导致患者对CS的疗效下降。烟草暴露的环境亦与儿童和成人哮喘疗效不佳相关。尿液或唾液可替宁浓度测定常可帮助证实患者是否存在被动烟草暴露。

重度哮喘儿童常伴随早年各种过敏原，尤其是霉菌的暴露和致敏。环境治理对于重度哮喘控制有效的循证依据尚不充分，但在城市环境中降低大气臭氧水平以及改善交通拥堵可提高哮喘的控制水平。

25%～49%的重度哮喘成人患者发现患有焦虑和抑郁。此现象亦常见于儿童患者及其父母，母亲的抑郁及应对技能差可能导致哮喘相关生活质量下降。上述合并症常易被漏诊，故建议行相应的心理评估并安排专科医师会诊。遗憾的是尚未明确心理治疗对于哮喘控制有效。

除哮喘相关合并症外，对于长期重度或难治性哮喘患者，尤其是高剂量吸入或全身CS治疗患者，评估治疗引发的合并症尤为必要。

第三步：哮喘表型的建立

哮喘，特别是严重哮喘具有不同的疾病进程已被逐渐认同，并非所有的哮喘患者对于现有治疗疗效相似或具有相同的临床进程（见表型部分）。迄今为止，对于哮喘特定表型的定义尚无普遍认同的标准。然而，识别某种表型的某种特征可能最终有助于靶向和（或）更加有效的治疗，并有助于预测不同的自然病程，从而使部分患者受益。此外，嗜酸性粒细胞炎症、过敏性/Th2型免疫类型以及肥胖已被视为可能有助于判断非特异性治疗（CS）和特异（靶向）性治疗（如抗IgE、抗IL-5和抗IL13抗体治疗）的特征或表型。

由于尚缺乏被广泛认同的特定表型，临床、基因及统计学方法可发现早发过敏性表型、晚发的肥胖（尤其是女性）表型以及迟发型嗜酸性粒细胞表型，均具有不同的自然病程。哮喘发生的年龄，如始于儿童还是成人与不同的过敏原、肺嗜酸性粒细胞及鼻窦疾病相关。判断是何种类：①嗜酸性粒细胞性炎症；②Th2炎症（或缺乏）对于评价患者的依从性、发作风险及预测CS疗效，并可能对靶向治疗（如抗IL-5或抗IL-13）的疗效预测具有潜在益处。痰液中性粒细胞性炎症在哮喘治疗中的指导作用研究较少，已证实其与糖皮质激素疗效下降相关。由于上述测定指标仅实施于特定的临床中心，在其被广泛应用之前对于检测方法的标准化尚需作进一步研究。

与此同时，成年肥胖哮喘表型相对于早发过敏性哮喘的肥胖患者对于减重治疗具有更好的疗效。上述表型的判别可通过询问发病年龄、评估体重指数（BMI）、测定肺嗜酸性粒细胞（通常为诱导痰）、评价特应质、伴或不伴Th2型炎症标志物而建立。Th2型标志物包括已广泛应用的呼出一氧化氮（FeNO）、血清骨膜蛋白水平（目前仅限于研究应用，且儿童不适用）和血嗜酸性粒细胞计数。在儿童中应用全血细胞计数或特定方法（皮肤或血测定）行外周嗜酸性粒细胞检测以及总IgE测定可能对Th2型炎症判定有帮助，但特异性有限。FeNO浓度升高不可能出现于所有慢性哮喘儿童中，但若其浓度低提示患者存在其他疾病，如囊性纤维化或纤毛运动障碍。

特应质生物标志物包括FeNO浓度及血清IgE升高，可鉴别儿童重度哮喘但非成人重度哮喘，并支持目前流行的Th2型驱动模式气道炎症，但在重度哮喘儿童中支气管镜检查测定Th2细胞因子研究则质疑其决定地位。此外，重度哮喘儿童的临床表现变化度大，且典型的重度哮喘表型在儿童中的定义不如成人明确。虽在成人患者中痰液分析可提示不同的炎症表型，上述方法却因在儿童中尚未稳定，其可行性较差。

除血嗜酸性粒细胞外，其他生物标志物测定需要特殊的设备、人员培训及检测试剂等，在确立有临床意义的哮喘表型方面，上述生物标志物的作用均需作进一步的研究证实。

本部分探讨重度哮喘的处理方法，其中包括：①当前已有的治疗药物；②新近发展的治疗措施；③基于表型特征的未来治疗措施。尽管传统的哮喘控制药物，如长效β受体激动剂、白三烯调节剂、茶碱等，已被业界认可并广泛应用，但对重度哮喘的疗效仍未被证明。事实上，重度哮喘患者需要多药联合治疗以维持或达到哮喘控制，这本身就说明这些药物对于该组人群不够有效。以前很少有临床试验专为研究重度哮喘的治疗方案而设计。人们评估了使用新型分子靶向药物治疗成人重度哮喘的临床试验，有证据表明其存在一定有效性和短期安全性。

按照本指南中的定义，重度哮喘与激素不敏感关系密切，激素治疗后仍难以控制病情或者当激素减量或停用后哮喘控制恶化。因此，尽管激素是轻度哮喘的主要治疗措施，但在重度哮喘治疗中，还需联合应用选择性分子靶向药物以控制炎症、改善激素不敏感。重度哮喘患者通常指那些激素依赖、难治性或激素不敏感的人群。在30%的成人重度哮喘患者中，除了吸入激素治疗之外，通常还需要增加口服激素以维持一定程度的哮喘控制水平。术语激素不敏感比激素抵抗更为合适。

激素不敏感表现的形式不同，发生的潜在机制也不同。这已在重度哮喘患者的外周血单核细胞、肺泡巨噬细胞以及气道固有细胞如平滑肌细胞中被证实，但这些体外研究结果与体内反应的相关性仍不清楚。激素不敏感通常与其他疾病共存，在成人中主要有肥胖、吸烟、低维生素D水平和非嗜酸性粒细胞型哮喘（低Th2型炎症）。在儿童中，这些机制所起的作用知之甚少。

与轻度哮喘患者对吸入性激素反应性不同，以IL-5和IL-13等Th2细胞因子表达增高为特征的嗜酸性粒细胞型或“高Th-2型”哮喘，尽管给予高剂量吸入性激素甚至是全身用激素治疗，某些重度患者仍持续存在以嗜酸性粒细胞为主的炎症。与成人重度哮喘相似，儿童中也存在以嗜酸性粒细胞占主导类型的哮喘，但与支气管肺泡灌洗液中或活检时检测到的Th2细胞因子水平无相关性。来自轻中度哮喘的研究数据显示，在成人哮喘中非嗜酸性粒细胞型哮喘是一个数量众多的亚型，这种类型的哮喘对激素敏感性较差。理解不同类型激素不敏感的发病机制有利于尝试一些新的治疗方法，如p38丝裂素活化蛋白激酶（MAPK）抑制剂和组蛋白去乙酰化酶（HDAC-2）诱导剂。

在20世纪90年代，人们研究使用一些具有免疫抑制特性的药物，如甲氨蝶呤、环孢素、金盐以及静脉注射免疫球蛋白G，作为激素减量制剂用于减少口服激素的维持剂量。虽然这些药物被认为可以改善激素不敏感性，但其疗效仍未确定，且存在明显的药物副作用。

如果中度哮喘患者已使用中度剂量以上激素治疗，再增加激素剂量并无太大作用。然而，ICS剂量与疗效的相关性存在个体差异。有证据表明，在重度哮喘中，吸入激素剂量越高，疗效越好（包括全身激素替代效果）。尽管人们尝试使用超高剂量（超过2000μg/d）和超细颗粒吸入激素治疗重度哮喘，但这种治疗方法尚缺乏足够的资料支持。

当标准治疗药物无法达到哮喘控制时，通常需要加用口服激素作为重度哮喘的维持治疗。

尽管指南中已提出将生物标志物作为激素使用的标准，但在重度哮喘中使用痰嗜酸性粒细胞计数和（或）呼出气一氧化氮水平指导治疗仍存在争议。

据报道，曲安奈德肌内注射用于重度哮喘治疗，可以改善嗜酸性粒细胞炎症、气流受限并能预防急性发作。与应用于临床的其他激素相比，曲安奈德由于患者依从性好、作用强，疗效更显著。

全身性激素应用可增加患者发生骨折、白内障的风险，高剂量吸入激素则存在抑制肾上腺皮质功能和儿童生长发育迟缓等高风险。全身性激素应用相关的体重增加更不利于哮喘控制。对于青春期前儿童，每日使用布地奈德400μg初期可导致患儿初始身高轻微降低（平均-1.3cm），这一现象在成年后仍然存在，但不会进一步加重，也不具有累积效应。因此，持续应用全身性激素和高剂量吸入激素时，应严密监测患者的体重、血压、血糖、眼睛、骨骼密度及儿童的生长发育情况。用药前务必采取措施以预防骨质疏松。

许多成人和儿童重度哮喘患者在应用ICS以及短效和（或）长效支气管舒张剂后，仍持续存在慢性气流受限。ICS升阶梯治疗联合应用LABA，优于单独使用ICS对哮喘的控制水平。此外，没有达到最佳症状控制的哮喘患者，尽管哮喘控制评分处于未控制水平，但其临床症状控制已明显改善，达到了较为理想的或可耐受的状态。在控制不佳的儿童哮喘中，相比应用双倍剂量的ICS或加用孟鲁司特，低剂量ICS联合LABA仍是最有效的治疗方案。

在重度哮喘患者突然出现急性发作时（通常称为脆性哮喘），人们常皮下注射β受体激动剂特布他林，但目前尚未证实在反复或持续吸入（雾化或喷雾给药）β受体激动剂的基础上使用这种方法是否能有临床获益。

如果轻中度哮喘患者在不加用ICS的情况下接受SABA或LABA治疗，频繁使用β受体激动剂可能导致哮喘控制反常性恶化。重度哮喘患者可在使用LABA的情况下按需加用SABA。据报道，使用超过推荐剂量的吸入性β受体激动剂可明显增加哮喘死亡率。

茶碱联合ICS应用可改善中度哮喘控制。在一项对激素不敏感的吸烟哮喘患者的研究中，茶碱加低剂量ICS可改善呼气峰流速和哮喘控制，提示茶碱可改善部分人群的激素不敏感。然而，在儿童或成人重度哮喘中尚无类似研究。

应用全身性激素预防急性发作或改善中度哮喘症状时，孟鲁司特联合ICS疗效不如LABA联合ICS明显。除此之外，在3项未用LABA的中重度成人哮喘研究中显示，白三烯调节剂与ICS联合使用对肺功能有一定程度的改善作用。其中2项研究针对阿司匹林敏感的哮喘人群进行，这部分人群中有35%应用全身性激素治疗。相反，在另一项纳入72例对阿司匹林不敏感的成人重度哮喘患者的研究中，接受LABA、ICS以及孟鲁司特三联用药（部分患者加用OCS）超过14天的患者并未改善临床预后。对阿司匹林敏感的哮喘患者是否比不敏感的哮喘患者反应更佳尚无定论。此类药物在儿童重度哮喘中反应如何，尚无具体研究。

应用中高剂量ICS联合或不联合LABA后，未能控制病情的中重度哮喘患者，噻托溴铵可改善其肺功能和临床症状。高剂量ICS和LABA及噻托溴铵的三联用药可改善FEV ₁水平，减少按需使用短效β ₂受体激动剂的次数，降低重度急性发作的风险。目前尚无噻托溴铵在儿童哮喘中的应用研究。

委员会确定了以下几个对于临床医师管理重度哮喘患者非常重要的临床问题。

问题1.不单靠临床标准，痰嗜酸性粒细胞计数能用于指导重度哮喘患者的治疗吗？

建议1

对于成人重度哮喘患者，建议使用临床标准和痰嗜酸性粒细胞计数来指导治疗，而不是单靠临床标准（条件性建议，极低质量证据）。

对于儿童重度哮喘患者，建议单独使用临床标准来指导治疗（条件性建议，极低质量证据）。不推荐使用痰嗜酸性粒细胞计数指导儿童哮喘的治疗，认为避免不规范和不广泛使用的技术干预比不确定和可能有限的临床获益更有价值。

由于目前痰嗜酸性粒细胞检测技术还没有充分标准化和广泛应用，建议这种方法仅适用于对这项技术经验丰富的专业中心。那些痰多、表现出嗜酸性粒细胞增多和频繁发作的重度哮喘患者最可能从中获益。

问题2.不单靠临床标准，呼出气一氧化氮（FeNO）能用于指导重度哮喘患者的治疗吗？

建议2

建议临床医师不要使用FeNO指导儿童和成人重度哮喘患者的治疗（条件性建议，极低质量证据）。这个建议认为避免额外的医疗资源消耗比监测FeNO的不确定临床获益更有价值。

问题3.单克隆抗IgE抗体可以用于重度过敏性哮喘的治疗吗？

建议3

对于重度过敏性哮喘患者，建议对成人（条件性建议，低质量证据）和儿童（条件性建议，极低质量证据）使用omalizumab进行试验性治疗。

这个建议认为一些有重度过敏性哮喘的患者从omalizumab的临床获益比增加医疗资源更有价值。

纳入omalizumab临床试验的成人和儿童（6岁及以上）重度哮喘患者，应该是已采用最佳的药物和非药物学治疗、避免了接触过敏原、血清IgE水平范围在30～700IU/ml（有3个研究的范围更广，从30～1300IU/ml），是未控制的IgE依赖的过敏性哮喘。治疗医师在进行治疗反应评估时，应该考虑到改善哮喘控制、减少发作和非计划就诊以及生活质量的改善等。如果在治疗4个月后没有反应，继续治疗也不能使之受益。

问题4.甲氨蝶呤可以用于严重哮喘的治疗吗？

建议4

建议临床医师不要使用甲氨蝶呤治疗成人或儿童重度哮喘（条件性建议，低质量证据）。

这个建议认为避免甲氨蝶呤的副作用比减少全身性糖皮质激素使用的可能获益相对更有价值。

随机临床试验的证据仅应用于成人。由于甲氨蝶呤的副作用和需要监测，建议甲氨蝶呤的使用仅限于专业的中心和那些需要每天口服激素治疗的患者。如果决定使用甲氨蝶呤，推荐在治疗前和治疗后检测胸部X线、全血细胞分类计数和血小板、肝功能测定、血清肌酐和一氧化碳弥散量（DL _CO）。

问题5.大环内酯类抗生素能用于重度哮喘患者的治疗吗？

建议5

建议临床医师不要使用大环内酯类抗生素治疗成人和儿童重度哮喘（条件性建议，极低质量证据）。

这个建议认为防止大环内酯类抗生素耐药的发展比不确定的临床获益相对更有价值。

这个建议仅适用于哮喘的治疗，而不适用于使用大环内酯类抗生素对其他疾病的治疗，例如支气管炎、鼻窦炎或其他细菌感染的治疗。

问题6.抗真菌药物能用于重度哮喘患者的治疗吗？

建议6

建议抗真菌药物用于伴有反复发作的变应性支气管肺曲霉病（ABPA）的成人重度哮喘患者（有条件推荐，极低质量证据）。

建议临床医师不要使用抗真菌药物治疗不伴有ABPA的成人和儿童重度哮喘患者，不论是否存在真菌致敏（即皮肤针刺试验阳性或血清真菌特异性IgE阳性）（条件性建议，极低质量证据）。

这个建议认为使用抗真菌药物治疗伴有ABPA的重度哮喘患者在减少发作风险和改善症状方面比在可能产生的药物副作用、药物的相互作用和增加医疗资源等方面更有价值。

这个建议认为不要使用抗真菌药物治疗没有明确ABPA的重度哮喘患者（不论是否致敏），可能产生的药物副作用、药物的相互作用和增加医疗资源等比不确定的临床获益更有价值。

此建议不适用于抗真菌药物对其他疾病的治疗，例如侵袭性真菌感染的治疗。抗真菌药物治疗常会出现严重的副作用，包括肝脏毒性，临床医师应该熟悉这些药物，遵循相关的注意事项，并注意用药的时间限制。

问题7.支气管热成形术能用于重度哮喘患者的治疗吗？

推荐7

推荐只有在机构审查委员会批准的独立系统登记或临床试验中才能对成人重度哮喘患者进行支气管热成形术（强力推荐，极低质量证据）。

这个推荐认为避免副作用、增加医疗资源和对于什么样的患者可能获益缺乏了解比不确定的症状和生活质量的改善更有价值。

这是一个强力推荐，因为目前对支气管热成形术用于重度哮喘患者治疗疗效的评估信心非常低。潜在的益处和危害都非常大，这种侵入性的物理疗法，其远期疗效是未知的。需要特别设计的研究以明确对主要客观指标的影响，如急性发作率和对肺功能的长期影响。也需要研究对此治疗方法有反应的患者表型。该方法对重度阻塞性哮喘FEV ₁＜60%预测值）或使用全身糖皮质激素的患者的疗效，以及它的长期益处和安全性等都需要作进一步的研究。

具有不同内在机制（或子类型）的慢性重度哮喘的复杂性，表明表型确定和个性化治疗可能会带来治疗效果的提高和更少的副作用。采用抗IgE治疗重度哮喘，开创了某些重度哮喘患者特异性治疗的时代，尽管预测治疗的反应仍然是个问题。近来已有报道针对特定的哮喘炎症通路的实验性生物学方法已取得了阳性的结果，并帮助界定了免疫炎症表型/子类型。中度哮喘的成年患者并不能从抗IL-5抗体mepolizumab的治疗中获益。对持续性痰嗜酸性粒细胞增多的重度哮喘患者的研究表明，2种抗IL-5抗体mepolizumab和reslizumab能减少其发作，口服糖皮质激素用量减少和不同程度的改善症状和肺功能。另一项研究显示mepolizumab在成年和青少年哮喘患者可减少急性发作率，但是没有改善FEV ₁和生活质量。

IL-13抗体lebrikizumab，改善了成人中重度哮喘患者的FEV ₁，而没有改善其发作率和哮喘症状。事后分析，该抗体改善了通过测定血清骨膜水平升高来证实的Th2炎症组患者的FEV ₁。相对于安慰剂组，另一个IL-13抗体tralokinumab，没有改善哮喘症状，FEV ₁为非显著性升高。和lebrikizumab一样，它似乎对痰液可检测出IL-13的哮喘患者效果更好。另一个可同时阻断IL-4和IL-13的IL-4Rα单克隆抗体的研究发现，其对中重度哮喘患者是无效的。目前还不清楚事先的生物表型确定是否会产生不同的结果。同样，对成人未控制的严重哮喘患者的研究证实，抗TNF-α抗体golimumab，对其也是无效的，虽然事后分析表明其在亚群中是有效的。然而，由于治疗组中发生严重的副作用包括感染发生率的增加，则不能再继续进行研究。

重度哮喘的其他两个生物学治疗方法已见报道，但是没有选择目标人群进行特异性表型分型。与安慰剂组对照，酪氨酸激酶抑制剂masitinib，通过作用于干细胞因子受体和血小板衍生生长因子，可减少口服糖皮质激素剂量，改善哮喘控制，但并没有改善肺功能。daclizumab是一个人源化的IgG1单克隆抗体，作用于活化淋巴细胞的IL-2Rα链，在ICS未能控制的中重度哮喘成人患者，可改善FEV ₁和哮喘控制。新指南还介绍了正在进行临床试验的一些分子靶向疗法，如CXCR2拮抗剂等。

重度哮喘的治疗目前主要还是优化使用糖皮质激素、支气管舒张剂和其他控制药物。已上市的抗IgE单克隆抗体对改善部分重度过敏性哮喘患者的预后更加乐观。其他生物学制剂治疗重度哮喘具有一定的疗效潜力，特别是识别出患者特异性表型并给予相应的生物学制剂治疗。随着对重度哮喘免疫病理学、哮喘炎症和分子表型的进一步认识以及生物学制剂的发展，今后将会产生由生物标志物驱动的更为有效、安全的重度哮喘的治疗方法。

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