慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD，简称慢阻肺）是一种严重影响人类健康的临床多发病、常见病，其高致残率严重影响患者的生活质量，高死亡率亦给患者、家庭及社会带来严重的经济负担 ^［1，2］。慢阻肺最重要的病理生理改变为持续性气流受限。不断有研究表明慢阻肺患者的小气道是气流受限的主要位置，小气道病变可能在慢阻肺的发病机制中发挥了重要作用，现有治疗临床已取得了改善当前症状、预防未来风险的显著进步。然而，如何进一步延缓并最终逆转持续性气流受限仍未能有较大的临床突破，因此深入研究小气道病变在慢阻肺中的作用具有非常重要的临床意义 ^［3］。现就近年来国内外研究对慢阻肺患者的小气道病理生理改变、临床意义及其潜在的治疗干预作一综述。

临床上将小气道定义为直径＜2mm的气道，位于距离呼吸性细支气管大约第8级的气道。其解剖学形态上具有管腔纤细、管壁较薄、软骨组织缺如、纤毛上皮细胞减少、无纤毛细支气管分泌细胞增多、气道平滑肌相对增多等特点。小气道的主要生理特点如下：①正常人的小气道阻力较小：由于支气管树的解剖学特点，横截面积从气管水平的2.5cm ²迅速增加到终端细支气管水平的大约180cm ²，吸入的气体到气管、大支气管分叉处，涡流明显，气道阻力上升，正常人气道总阻力80%是来自大气道，而小气道的阻力只是气道阻力的20%以下。②小气道内气流速度相对缓慢：吸入气体从狭窄的气道进入时产生涡流，至小的气道时横截面积增加，吸入气体到此分散，形成层流，速度逐渐变慢，这样有利于吸入的空气能均匀分布到所有肺泡内，保证充分的氧供。③调节控制通气与血流比例：在神经系统和体液的调节下，通过小气道平滑肌的舒张与收缩和小气道口径的改变，可控制进入肺泡内的气体流量及调节气体分布，提供充分氧合 ^［4］。小气道的这些解剖、生理学功能决定了其在提供氧源、维持氧合方面的重要作用。

外界刺激因素比如香烟暴露诱导的炎症反应可导致小气道早期即可出现病理生理改变，包括炎性细胞浸润、杯状细胞化生、气道黏液高分泌、支气管平滑肌肥厚和结缔组织增生出现管周纤维化等导致的管腔阻塞、气道重塑、气道狭窄，导致小气道阻力增加、出现明显的气流受限，小气道塌陷导致的气体陷闭可导致肺泡组织结构破坏，进而出现肺气肿，提示小气道病变在以慢阻肺为代表的慢性气道炎症性疾病中可能发挥了重要作用 ^［5］。

在炎症等有害刺激作用下，小气道早期即可出现病理生理改变及功能障碍，尽早对小气道功能进行评估有助于早期识别气道炎症性病变，对于预防发展到不可逆阶段的慢阻肺具有较重要的临床防治意义 ^［6］。目前小气道的评估主要有功能性指标、标志物与影像学三种方法 ^［7］。

基础传统肺功能检测反映小气道阻塞的测试指标主要有闭合容积（CV）、呼气中段流量（FEF _25%～75%）以及Raw，但是研究者对此尚无定论，加之呼气中段流量变异较大，需要患者的密切配合，临床应用较差，并且相关的研究表明这些指标与小气道炎症无密切关系 ^［8］。还有研究提示用力肺活量、残气量等指标有助于反映小气道功能，其中残气量与外周小气道阻力密切相关，可作为反映小气道功能的指标之一 ^［9，10］。

脉冲振荡肺功能技术可用于评估小气道功能，它能提供多种呼吸生理和呼吸动力学参数，形象直观地反映呼吸的变化，尤其是了解大、小气道以及肺组织的功能状态 ^［11］。研究发现，脉冲振荡肺功能技术可计算出外周小气道阻力，在评估小气道功能以及诊断阻塞性肺疾病方面具有操作简单、患者耐受好等临床优势 ^{［12，13］}。氮气冲洗法也有助于评估小气道的功能，研究提示，氮气冲洗法有助于区分外周小气道与近端大气道的通气异常，通过绘制冲洗曲线提示小气道的病变异常 ^［14］。在单呼吸氮冲洗实验中，闭合容量的增加与冲洗曲线第3相斜率的增加提示小气道病变的气体陷闭，此外，一项纵向研究亦证实冲洗曲线第3相斜率的增加可反映小气道狭窄并与吸烟者发生慢阻肺的临床风险密切相关 ^{［15，16］}。提示氮气冲洗法有助于评估小气道病变并判断慢阻肺临床风险。

呼出一氧化氮（NO）是目前临床上用于评估气道炎症的重要标志物，基于多呼气流量的肺泡NO测定可较好的反映小气道炎症反应与气道狭窄程度。在慢阻肺患者中进行的研究发现，慢阻肺患者的肺泡内NO浓度较对照组显著升高，提示可用检测NO评估慢阻肺患者小气道内的炎症反应，并且肺泡内NO浓度与肺泡容积、氮冲洗实验曲线密切相关，提示通过测定肺泡内NO有助于反映小气道的功能异常 ^{［17，18］}。呼出NO用于评估小气道肺功能，具有操作简单、可重复性较强等临床优势，但是目前关于NO评估慢阻肺患者小气道功能的研究仍相对有限，还需更多的研究来证实。

影像学检查是一项可以直接测定小气道的临床技术，其中高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）是一种测定小气道功能的新型技术。虽然HRCT只能评估直径＞2.2mm的气道，但是仍可以用于测定气体陷闭、通气异质性等小气道功能相关指标，并且对于小气道炎症反应、支气管壁充血水肿渗出时的形态学可以较好的评估，甚至可以做到一定程度上的定量评价，由于其无创操作性，在临床应用中具有一定的临床优势 ^{［19，20］}。低剂量胸部CT也有助于测定直径约3mm的气道病变，从侧面提供小气道病变的评估 ^［21］。但是目前尚无利用CT评估小气道病变的标准方法，相关的测定指标亦未获得临床专家共识，还需要积极开发无创性小气道影像学检查技术。

目前评估小气道功能的方法与技术手段仍然有限，尤其在直接评估小气道炎症反应与上述方法所测得的指标之间的关联方面仍难以得到满意数据，未来还需开展更多的研究来准确评估小气道功能。

慢阻肺最重要的病理特征是持续的气道炎症反应，目前认为慢阻肺患者存在典型的小气道病变，在炎症刺激下，小气道组织增生与结构破坏，导致气道重塑、气道狭窄，进而导致持续性气流受限，小气道塌陷导致的气体陷闭可导致肺泡组织结构破坏，进而出现肺气肿 ^［22］。小气道病变参与了慢阻肺的病理生理进程并可能扮演了重要角色。

那么小气道病变始于何时？小气道病变在慢阻肺发病、进展中的作用地位如何，已有不少研究对此作了初步探索。目前关于小气道病变始动慢阻肺还是慢阻肺炎症导致小气道激发损伤的争论尚未有定论，慢阻肺患者的小气道存在显著的炎症反应，然后炎症反应始于何时，研究人员进行了相关探索。研究证实在年轻的吸烟者外周气道即存在明显的炎症反应，提示在香烟导致明显的气流受限之前即有显著的小气道病理生理病变 ^［23］。新近发表的研究通过检测轻度慢阻肺患者的肺组织，提示在其小气道中存在显著的巨噬细胞、中性粒细胞浸润，提示在轻度慢阻肺患者中即存在显著的小气道炎症反应 ^［24］。一项临床研究通过显微CT证实在肺气肿表型的慢阻肺患者中，在出现肺气肿病变之前，即有显著的小气道狭窄和小气道缺失，并且与肺功能分级相关 ^［25］。Milic-Emili等提出，在吸烟者中，潮式呼吸时的气道陷闭导致的机械损伤将增强外周的气道炎症反应 ^［26］。目前已经认识到在慢阻肺的危险因素暴露期、早期即出现了小气道损伤与病理生理改变，提示小气道参与了慢阻肺早期致病，并发挥了促进协同作用。有理论认为小气道损伤是始动慢阻肺的重要因素，而非简单的慢阻肺后续损伤效应。当然，这还需要更多的证据支持。

Hogg等发表在新英格兰杂志上的一篇文章就小气道病变在慢阻肺疾病中的作用进行了高质量的研究，该项研究通过肺功能仪测量FEV ₁预计值的百分比确定疾病的严重程度，得出了疾病的严重程度与小气道的气道壁厚度密切相关的新结论。增厚的气道壁是炎性细胞（巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞）的入侵及上皮细胞下和气道外壁表面细胞上平滑肌和纤维增生造成的结构改变作用的结果，比如吸烟者的小气道壁中的CD8 ⁺细胞与B细胞比例较对照组明显升高，并且对于慢阻肺患者，其小气道壁中的CD8 ⁺细胞比例越高，其肺功能越差 ^{［27，28］}。另外还发现疾病的严重程度与从杯形细胞表面分泌的黏性糖蛋白、炎性分泌物阻塞气道腔也有关系，但作用较弱。该研究证实了小气道病变是判断慢阻肺疾病进展与临床预后的重要指标。Timmins等的研究亦证实小气道病变可判断慢阻肺患者的严重程度与气流受限程度，在特定人群中，肺功能的加速下降与气体陷闭等小气道病变密切相关 ^{［29，30］}。Kim等对25例接受肺减容手术的重度慢阻肺患者进行肺组织病理学研究发现，对肺减容手术效果欠佳的慢阻肺患者，其小气道内的上皮高度、面积，杯状细胞化生更明显，提示小气道病变的严重程度与慢阻肺的严重程度与慢阻肺的临床疗效密切相关 ^［31］。有理论提出，直接香烟暴露导致的生长因子释放，而非继发于香烟诱导产生的炎症刺激生长因子释放，是导致小气道病变最重要的原因 ^［32］。笔者合作的一项研究发现，在慢阻肺急性加重患者亦可通过强迫振荡肺功能技术检测到小气道病变，并可临床监测其肺功能的恢复 ^［33］。这些研究均证实小气道病变在慢阻肺的早期，甚至在慢阻肺发生之前就已经开始，参与了慢阻肺发病、慢阻肺急性加重并加速了其病理生理进程，在慢阻肺的致病过程中发挥了重要作用。

吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）和支气管舒张剂仍然是慢阻肺维持治疗的主要药物，然而并不是所有的慢阻肺患者都可以从吸入性糖皮质激素治疗中受益，其中一个最主要的原因就是大部分的ICS沉积在大气道中，无法干预到小气道中的炎症反应，因而无法在抑制气道炎症反应、延缓慢阻肺患者肺功能下降、降低慢阻肺患者死亡率方面发挥充分的效应。临床研究者据此提出可以开发小颗粒ICS药物，使其更方便地进入小气道，更好地发挥药效。

临床上将倍氯米松的推动剂改为Hydrofluoroalkane-134a，可将其变成更小颗粒的药物，Tatsis及其同事证实颗粒直径更小的倍氯米松较常规的布地奈德、氟替卡松更好的改善慢阻肺患者的FEV ₁和临床症状 ^［34］。John等证实倍氯米松可降低慢阻肺患者的肺过度膨胀状态 ^［35］。这些研究均提示了基于干预小气道炎症的慢阻肺治疗新思路，开发更小颗粒的ICS有助于药物进入并均匀分布于小气道，有效抑制气道炎症反应，使慢阻肺患者获得更多的临床受益。

动物实验发现，辛伐他汀可减轻香烟诱导的大鼠小气道重塑，包括降低胶原沉积与小气道壁增厚，有望为治疗小气道病变提供新的选择 ^［36］。近年来的研究发现慢阻肺患者可以从他汀类药物治疗中获得临床受益，提示他汀类药物对小气道病变的干预作用可能是其使慢阻肺患者受益的潜在作用机制 ^［37］。目前基于慢阻肺患者小气道的临床研究仍相对较少，如何针对慢阻肺患者的小气道病理生理改变开发新型药物或改进药物干预方式，将是临床研究的热点。

目前关于小气道与慢阻肺关系的研究吸引了越来越多的关注，但是小气道病变在慢阻肺中的研究仍有诸多问题尚待解决：如何定义慢阻肺的小气道病变？如何更加方便、准确的评估慢阻肺的小气道病变？小气道病变在慢阻肺致病、临床进展中的详细角色？小气道病变与慢阻肺临床治疗反应之间的关系等 ^［38］。已有的研究证据支持小气道可能在始动慢阻肺、加速慢阻肺进展方面发挥重要作用，深入研究小气道的功能与损害有助于进一步了解慢阻肺的发病机制，丰富其炎症反应理论。在当前慢阻肺治疗已有成果的基础上，深入探索基于小气道的干预方案有望为慢阻肺治疗提供新的思路。

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