大环内酯类药物（其包括14元环、15元类及16元环）是从链霉菌分离出来的一类抗生素其主要作用是抑制细菌蛋白合成，14、15元环类不仅具有抗生素作用，同时具有抗炎症和免疫调节作用，尤其是抑制中性粒细胞及巨噬细胞的功能与活性，从20世纪70年代红霉素成功应用于弥漫性泛细支气管炎（DPB）以来，大环内酯类药物抗炎症作用引起人们的重视，并扩展到其他肺炎症性疾病，如慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张及支气管哮喘的治疗中，笔者就近年来发表的随机、双盲及对照研究（RCT）做一综述。

弥漫性泛细支气管炎（DPB）是日本学者1969年在研究肺气肿的过程中发现的，以呼吸性细支气管炎症为主要病变特点，其病理特征为呼吸性支气管的慢性炎症、中性粒细胞大量积聚与激活、细支气管壁增厚、管壁单核及中性粒细胞浸润、间质中可见泡沫样巨噬细胞。大环内酯类药物可以明显改善DPB患者的症状、提高生活质量及改善预后，1983年DPB患者5年生存率只有62%，长期小剂量应用红霉素后至1995年其5年生存率则达到94% ^［1］。应用600mg/d红霉素1个月后，BALF中炎症因子IL-8的含量及中性粒细胞的数量明显减少，对铜绿假单胞菌抗菌活性则未受到影响，同时红霉素在血浆中和痰液中的最大浓度低于最低抑菌浓度（病原菌流感嗜血杆菌和铜绿假单胞菌），这样证实红霉素在DPB中的作用并非抗细菌作用 ^［2］。目前的证据显示，大环内酯类药物可以明显改善患者的临床症状及减少死亡率 ^［3-5］。

目前已知的研究多是回顾性的，并没有较多规范的RCT研究，这是由于大环内酯类药物目前是治疗DPB的首选药物，因此不太可能开展随机、双盲临床研究，这种研究也不符合医学伦理。

慢性阻塞性肺疾病（COPD，简称慢阻肺）的病理特征是气道及肺部的慢性炎症，其炎症特点是以中性粒细胞及巨噬细胞的浸润为主，大环内酯类药物可以明显减少中性粒细胞炎症介质的释放，因此理论上对于控制慢阻肺的慢性炎症应有所帮助，近年来多个RCT的研究显示大环内酯类药物对于控制慢阻肺的急性加重有着明确的效果。2008年Seemegual等 ^［6］ RCT研究观察了109例慢阻肺患者，应用红霉素500mg/d 1年时间，红霉素组慢阻肺急性加重次数减少了35%，而对于肺功能（FEV ₁）及血、痰中的炎症介质（IL-6、IL-8、CRP）没有影响，同时长期应用红霉素不影响呼吸道细菌定植。随后笔者 ^［7］RCT研究观察了31例慢阻肺患者，应用红霉素（125mg，每日3次）6个月后，能够减轻慢阻肺的急性加重，同时能够降低痰中中性粒细胞弹性蛋白酶水平及痰中中性粒细胞数目。更大型的RCT研究观察1年阿奇霉素0.25g/d对慢阻肺的影响 ^［8］，其中对照组（572例）、阿奇霉素组（570例），阿奇霉素组1年内出现的急性加重次数减轻了27%（阿奇霉素组为1.48次，对照组为1.83次），阿奇霉素组生活质量有所提高（SGT问卷），两组在死亡率方面并没有差异。在对耐药性观察方面，研究者观察到治疗组中呼吸道细菌定植明显减少，但定植菌中出现明显的耐药，同时阿奇霉素组听力有所减退（比对照组多5%）。

以上研究显示大环内酯类药物能够减轻慢阻肺的急性加重，针对频繁加重（既往每年急性加重3次以上）的慢阻肺患者（对照组45例，阿奇霉素组47例）应用阿奇霉素（0.5g，每周3次）1年时间，结果显示阿奇霉素能够减轻频繁加重的慢阻肺患者的急性发作频率（1.94 vs 3.22），明显延迟了第一次加重的时间（对照组为59天，阿奇霉素组为130天），小样本量的痰培养显示对大环内酯类药物细菌耐药性方面没有明显改变，在药物副作用方面阿奇霉素组主要为腹泻（19%），对照组则为2%，未发现阿奇霉素对心脏的毒副作用 ^［9］。

大环内酯类药物能够减轻慢阻肺的急性发作，其作用机制考虑与抑制气道与肺部炎症反应及减轻炎症介质释放有关，近期研究显示 ^［10］大环内酯类药物可以增强氧化应激下巨噬细胞组蛋白去乙酰化酶-2的活性，而减轻炎症细胞对糖皮质激素的抵抗，从而起到抗炎症作用。大环内酯类药物在慢阻肺的作用并受到越来越多的专家关注，然而并没有写进GOLD及各种指南，主要担心其对心脏的毒副作用，能引起QT间期延长及致心律失常作用 ^［11］，但目前针对慢阻肺的RCT研究并没有发现病例报告，同时亦有文献指出，应用大环内酯类药物后出现心脏毒副作用多与心脏的基础疾病及合并用药有关 ^［12］，用药前要评估患者的心脏情况，以减少不良事件的发生 ^［13］。

支气管扩张症是一种由于气道反复感染及炎症导致支气管壁呈现进行性、不可逆的扩张，结缔组织疏松。支气管扩张气道炎症是以中性粒细胞浸润为主的炎症。最近发表的RCT研究显示，红霉素及阿奇霉素均可以减轻支气管扩张患者的急性加重。

Wong等 ^［14］对141例支气管扩张患者（对照组70例，阿奇霉素组71例）给予阿奇霉素（500mg，每周3次）6个月，阿奇霉素组可以明显减轻支气管扩张患者急性加重的次数为（0.5 vs 1.57），对于肺功能、生活质量（SGRQ积分）则没有影响，作者认为阿奇霉素可以作为治疗支气管扩张的新的选择，强调轻度的没有急性加重的支气管扩张患者并不是阿奇霉素长期治疗的适应证。2013年 JAMA同期刊登了两篇论著探讨了长期应用大环内酯类药物（阿奇霉素及红霉素）对支气管扩张患者的影响，Altenburg等 ^［15］筛选在过去的1年里有3次以上呼吸道感染的支气管扩张患者（阿奇霉素组43例，对照组40例），应用阿奇霉素250mg/d 12个月，结果显示对照组中有80%的患者有1次以上的急性加重，而阿奇霉素组则为46%，阿奇霉素组平均急性加重次数为0，对照组则为2。在对肺功能的研究显示，阿奇霉素组肺功能每3个月会增长1.03%，而对照组则每3个月会下降0.10%，具有明显差异。对大环内酯类药物的耐药性方面阿奇霉素的耐药性明显高于对照组（88% vs 26%）。作者认为长期应用阿奇霉素可以减低支气管扩张患者的感染次数，由此改善生活质量并能减少死亡率。另外一篇RCT研究则观察为期12个月红霉素400mg/d对支气管扩张患者（对照组58例，红霉素组59例）的影响，入组的支气管扩张患者是在过去的1年中有2次以上的频繁发作急性加重者，重点观察是红霉素对急性加重及耐药性的影响，研究显示红霉素组急性加重次数较对照组明显减少（1.29 vs 1.97），24小时痰量减少及肺功能亦有一定程度改善，但红霉素组明显增加了鼻咽部链球菌对大环内酯类药物的耐药 ^［16］。Gao等 ^［17］的系统评价显示成人及儿童中的支气管扩张患者应用大环内酯类药物均可以减轻急性加重次数，在成人中还可以提高生活质量和肺功能。

以上研究证实了长期应用大环内酯类药物对于支气管扩张患者的有效性，尤其适用于有着多次急性加重的患者，同时有些研究证实其肺功能有所改善，同时笔者的 ^［18］研究显示支气管扩张患者应用罗红霉素及盐酸氨溴索6个月后，胸部CT影像学支气管扩张程度亦有所改善。大环内酯类药物能够改善肺功能及支气管扩张的程度，这些将对支气管扩张患者的治疗具有积极意义。

支气管哮喘是以淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润为主的慢性气道炎症性疾病，大环内酯类药物在慢阻肺、支气管扩张中性粒细胞浸润为主的肺部炎症治疗中取得了良好的疗效，对以淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润为主的支气管哮喘是否有效呢？

吸烟可以明显加重哮喘患者的症状，大环内酯类药物对吸烟引起的慢阻肺有效，能否对吸烟的哮喘患者有所帮助呢？Ameron等 ^［19］选择目前吸烟的轻中度哮喘患者随机分为阿奇霉素组（35例）及对照组（36例），给予阿奇霉素250mg/d 12周后观察峰流速（PEF）和患者的生活质量，结果显示两组并没有区别，阿奇霉素对目前吸烟的轻中度哮喘患者并没有影响。在对重度哮喘患者亦有同样的结果，重度哮喘患者随机分为阿奇霉素组（55例）、对照组（54例），阿奇霉素组给予阿奇霉素（250mg，每周3次）6个月时间，重度哮喘患者中通常对激素并不敏感，结果显示阿奇霉素组在急性加重以及呼吸道感染方面同对照组没有明显差异，但在亚组分析中显示，以血嗜酸性粒细胞≤0.2×10 ⁹/L为界限，分为非嗜酸性粒细胞组与嗜酸性粒细胞组进行对比，阿奇霉素可明显减轻非嗜酸性粒细胞哮喘患者的急性发作（0.44 vs 1.03），在副作用方面，鼻咽部链球菌对大环内酯类药物耐药性明显增加 ^［20］。Hahn等 ^［21］研究观察阿奇霉素对持续哮喘患者的作用（阿奇霉素组38例、对照组37例），应用3个月阿奇霉素250mg/d，之后随访9个月，观察PEF变化及生活质量，结果显示两组在哮喘症状和生活质量上并无区别，但对于重度持续哮喘患者阿奇霉素可以明显减轻症状及提高生活质量，提示对于重度哮喘患者阿奇霉素是有效的。

大环内酯类药物对于在哮喘的RCT研究中结果不尽相同，因此在支气管哮喘患者应用并没有得到认可，然而也许对于一些控制不佳的重度非嗜酸性粒细胞（中性粒细胞）哮喘有效，由于哮喘是一种异质性疾病，这有可能和哮喘的不同亚型有关，需要进一步临床研究证据支持 ^［22］。

大环内酯类药物最主要的心脏毒副作用包括尖端扭转型室速及QT间期延长。Ray等 ^［11］回顾分析了1992～2006年美国处方应用阿奇霉素的患者，在5天阿奇霉素治疗过程中，相对于其他抗生素治疗，其心血管死亡率方面有轻微但有统计学意义的增加，作者估计在每一百万应用阿奇霉素的患者中，可能会增加47例相关的心血管死亡发生，在已有心血管基础疾病的患者应用阿奇霉素，其心血管死亡发生的几率可达到每百万人234例。据此美国FDA发出警告，并更新了药物说明，强调了阿奇霉素可以引起心电活动异常 ^［23］。近期亦有较多的研究提出了不同的意见，Mortensen等 ^［24］回顾了2002～2012年间应用阿奇霉素和其他抗生素对65岁以上住院的肺炎患者的效果，两组采用倾向性配比原则，其中阿奇霉素组、其他抗生素组均为31 863例。结果显示：应用5天阿奇霉素的老年患者其90天后死亡率明显低于其他抗生素组，然而发现阿奇霉素组出现心肌梗死的几率轻微增高，在心律失常及心功能不全方面两者没有差异。另外一项前瞻性研究调查了1997～2010年16～64岁患者应用阿奇霉素或青霉素V的患者，和未用抗生素组相比，应用5天的口服阿奇霉素的心血管死亡率明显增加，但和青霉素V比较，阿奇霉素组心血管死亡率并没有明显增加 ^［25］，相对于前两项回顾性研究，此项前瞻性研究相对更有说服力。

有研究表明，大多数应用大环内酯类药物发生心血管事件的患者主要是与心脏疾病本身及其合并用药有关，大环内酯类药物可以抑制细胞色素P450同工酶代谢，致血清中如胺碘酮、华法林及他汀类药物浓度明显增加 ^［12］。Justo等 ^［26］研究了2005年之前PUBMED数据库中报道的抗生素引起的尖端扭转型室速病例，在78例中有50例（64%）是与大环内酯类药物有关，在这50例中有37例（74%）在其病历或心电图记录中存在两种以上尖端扭转型室速的高危因素。有学者认为存在危险因素同时使用阿奇霉素其发生心血管事件的几率增加了24倍 ^［27］。在应用阿奇霉素时应选择合适的没有危险因素的患者，同时在治疗前后都应做心电图以观察QT时间，这是减少心血管事件的重要环节 ^［13］。

目前文献显示应用大环内酯类药物出现的心脏毒副作用的患者较多是合并其他因素，建议在给患者应用时应充分评估患者心脏的基础状况及其合并用药情况。目前发表的大多数文献都是在探讨大环内酯类药物在抗感染时发生心血管事件的危险性，同时是短期应用，对于其在慢性气道炎症性疾病中其心血管危险性如何？从目前的RCT报道来看，尚没有文献显示其发生心血管事件几率明显增高，这可能与在入组时已筛除了相关合并因素有关。

大环内酯类药物在慢性气道炎症疾病中的抗炎症和免疫调节作用逐步被人们认识，从现有的证据来看，大环内酯类药物在DPB中已作为一线治疗用药，可以明显减轻支气管扩张和慢阻肺的急性加重而使患者受益。目前尚未有明确证据支持其在支气管哮喘患者中的应用，但对一些非嗜酸性粒细胞哮喘患者阿奇霉素有可能使患者受益。同时在慢性气道炎症性疾病中长期应用大环内酯类药物需要注意其心脏的毒副作用。

1.Kudoh S，Azuma A，Yamamoto M，et al.Improvement of survival in patients with diffuse panbronchiolitis treated with low-dose erythromycin.Am J Respir Crit Care Med，1998，157：1829-1832.

2.Nagai H，Shishido H，Yoneda R，et al.Long-term low-dose administration of erythromycin to patients with diffuse panbronchiolitis.Respiration，1991，58：145-149.

3.Nakamura H，Fujishima S，Inoue T，et al.Clinical and immunoregulatory effects of roxithromycin therapy for chronic respiratory tract infection.Eur Respir J，1999，13：1371-1379.

4.Kadota J，Mukae H，Ishii H，et al.Long-term efficacy and safety of clarithromycin treatment in patients with diffuse panbronchiolitis.Respir Med，2003，97：844-850.

5.Li H，Zhou Y，Fan F，et al.Effect of azithromycin on patients with diffuse panbronchiolitis：retrospective study of 521 cases.Intern Med，2011，50：1663-1669.

6.Seemungal TA，Wilkinson TM，Hurst JR，et al.Long-term erythromycin therapy is associated with decreased chronic obstructive pulmonary disease exacerbations.Am J Respir Crit Care Med，2008，178：1139-1147.

7.He ZY，Ou LM，Zhang JQ，et al.Effect of 6 months of erythromycin treatment on inflammatory cells in induced sputum and exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease.Respiration，2010，80：445-452.

8.Albert RK，Connett J，Bailey WC，et al.Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD.N Engl J Med，2011，25：689-698.

9.Uzun S，Djamin RS，Kluytmans JA，et al.Azithromycin maintenance treatment in patients with frequent exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease（COLUMBUS）：a randomised，doubleblind，placebo-controlled trial.Lancet Respir Med，2014，2：361-368.

10.Kobayashi Y，Wada H，Rossios C，et al.A novel macrolide/fluoroketolide，solithromycin（CEM-101），reverses corticosteroid insensitivity via phosphoinositide 3-kinase pathway inhibition.Br J Pharmacol，2013，169：1024-1034.

11.Ray WA，Murray KT，Hall K，et al.Azithromycin and the risk of cardiovascular death.N Engl J Med，2012，366：1881-1890.

12.Mosholder AD，Mathew J，Alexander JJ，et al.Cardiovascular risks with azithromycin and other antibacterial drugs.N Engl J Med，2013，368：1665-1668.

13.Albert RK，Schuller JL.Macrolide Antibiotics and the Risk of Cardiac Arrhythmias.Am J Respir Crit Care Med，2014，189：1173-1180.

14.Wong C，Jayaram L，Karalus N，et al.Azithromycin for prevention of exacerbations in non-cystic fibrosis bronchiectasis（EMBRACE）：a randomised，double-blind，placebo-controlled trial.Lancet，2012，380：660-667.

15.Altenburg J，de Graaff CS，Stienstra Y.Effect of azithromycin maintenance treatment on infectious exacerbations among patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis：the BAT randomized controlled trial JAMA，2013，309：1251-1259.

16.Serisier DJ，Martin ML，McGuckin MA.Effect of long-term，lowdose erythromycin on pulmonary exacerbations among patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis：the BLESS randomized controlled trial.JAMA，2013，309：1260-1267.

17.Gao YH，Guan WJ，Xu G，et al.Macrolide therapy in adults and children with non-cystic fibrosis bronchiectasis：a systematic review and meta-analysis.PLoS One，2014，9：e90047.

18.刘积峰，钟小宁，何志义，等.小剂量罗红霉素对支气管扩张患者症稳定期治疗的影响.中华结核和呼吸杂志，2012，35：824-827.

19.Cameron EJ，Chaudhuri R，Mair F，et al.Randomised controlled trial of azithromycin in smokers with asthma.Eur Respir J，2013，42：1412-1415.

20.Brusselle GG，Vanderstichele C，Jordens P，et al.Azithromycin for prevention of exacerbations in severe asthma（AZISAST）：a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial.Thorax，2013，68：322-629.

21.Hahn DL，Grasmick M，Hetzel S，et al.Azithromycin for bronchial asthma in adults：an effectiveness trial.J Am Board Fam Med，2012，25：442-459.

22.Wong EH，Porter JD，Edwards MR，et al.The role of macrolides in asthma：current evidence and future directions.Lancet Respir Med，2014 Jun 16.［Epub ahead of print］.

23.No authors listed.In brief：FDA azithromycin warning.Med Lett Drugs Ther，2013，55：28.

24.Mortensen EM，Halm EA，Pugh MJ，et al.Association of azithromycin with mortality and cardiovascular events among older patients hospitalized with pneumonia.JAMA，2014，4；2199-2208.

25.Svanström H，Pasternak B，Hviid A.Use of Azithromycin and Death from Cardiovascular Causes.N Engl J Med，2013，368：1704-1712.

26.Justo D，Zeltser D.Torsades de pointes induced by antibiotics.Eur J Intern Med，2006，17：254-259.

27.Mosholder AD，Mathew J，Alexander JJ，et al.Cardiovascular risks with azithromycin and other antibacterial drugs.N Engl J Med，2013，368：1665-1668.