慢性阻塞性肺疾病：在“异质”中寻求同质

慢性阻塞性肺疾病（COPD，简称慢阻肺）是一个全球性的公共卫生问题，而有关慢阻肺的研究方兴未艾。在过去的一年中有许多新的研究结果陆续发布，在此选取其中一些有代表性的研究，从发病机制、生物标记、慢阻肺急性加重（AECOPD）、药物治疗、干细胞治疗的基础研究、EBV治疗进展、哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征（asthmachronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome，ACOS）、远程监护等方面进行回顾。

气道黏液过度分泌可引起瞬时性气道感染的发生，进而导致多种气道疾病。 MUC5AC和 MUC5B属于进化保守基因，编码结构相关的气道黏蛋白。Roy等研究发现， MUC5B（非 MUC5AC）是气道黏液清除功能的必要部分，有助于控制气道感染，维持免疫稳态。 MUC5B的缺陷可导致上下呼吸道异常物质的集聚，进而导致多种病原体感染和炎症进展、巨噬细胞凋亡以及吞噬功能受损。相反，瞬时转染 MUC5B后，巨噬细胞功能增强。在慢阻肺及哮喘患者中， MUC5AC显著增高，而 MUC5B水平在气道表面降低超过90%。因此，控制黏液过度分泌（降低 MUC5AC），以及提高黏液清除能力（增高 MUC5B）有助于改善慢阻肺等疾病进程 ^［1］。

感染是慢阻肺气道上皮及免疫细胞功能异常的驱动力之一。Byers等发现IL-33在病毒感染后的慢阻肺小鼠模型及严重慢阻肺肺组织中表达增高。在小鼠模型中，IL-33/IL-33受体信号介导IL13及黏蛋白基因表达，且Il33基因表达于具有前体细胞功能的一种病毒诱导的气道浆液细胞和一种Ⅱ型肺泡上皮细胞亚型；在慢阻肺患者中，IL-33/IL-33受体信号同样可介导IL13及黏蛋白基因表达，Il33基因表达于一种依赖ATP调节的多能气道基底细胞。综上，气道（肺）上皮前体（样）细胞长期过度表达Il33可能在慢阻肺固有免疫中发挥重要作用 ^［2］。

流感嗜血杆菌感染导致慢阻肺外周血单核细胞对脂蛋白P6的反应受损可能与慢阻肺患者对细菌的免疫抑制有关。Kalathil等发现，调节T细胞、骨髓源性抑制细胞、PD-1 ⁺ T细胞在慢阻肺患者中均明显增高，且调节T细胞抑制P6特异性T细胞分化。同时，血浆中调节T细胞源性细胞因子、IL-10与TGF-β水平明显增高。综上，功能性抑制调节T细胞、骨髓源性抑制细胞、PD-1 ⁺ T细胞可能促进慢阻肺效应T细胞功能异常 ^［3］。

循环生物标志物有助于评估慢阻肺肺气肿，在一项基于TESRA和ECLIPSE队列的研究中，共分析了111种循环生物标志物，其中慢阻肺患者循环中可溶性晚期糖基化终末产物受体（sRAGE）水平明显降低，与肺气肿及疾病状态相关，并与 AGE基因rs2070600多态性相关，提示sRAGE低循环水平可作为肺气肿评估指标 ^［4］。

血尿酸增高与多种呼吸疾病有关。Bartziokas等在对314名住院AECOPD患者的研究中发现，血尿酸增高与更重的气流受限和频发加重相关，Cox回归显示，高血尿酸水平［≥6.9mg/dl（410.55μmol/L）］是预测AECOPD患者30天内死亡风险的独立因素，同时，高血尿酸水平延长住院时间，增加无创通气以及入住ICU的可能性。另外，高尿酸水平增加1年内反复入院的风险 ^［5］。

血管紧张素-2水平与炎性疾病有关。Nikolakopoulou等报道住院AECOPD患者血管紧张素-2水平在第1天明显增高，与CRP水平增高一致，并随临床表现改善而逐步降低（第7天）。相反，疾病表现未改善者，血管紧张素-2水平在第7天并无明显变化，提示血管紧张素-2水平可作为预测住院AECOPD患者预后的指标 ^［6］。

脂肪因子近期被证实与炎症调节有关。Leivo等对脂联素和瘦素两种脂肪因子与慢阻肺的关系进行了研究。结果发现：脂联素水平与气道阻力和功能残气量呈正相关，且脂联素基线水平与氟替卡松诱导的圣乔治评分改善呈负相关。瘦素与慢阻肺上述指标无相关。提示脂联素与慢阻肺远端气道阻塞有关，高水平脂联素可预测激素治疗改善慢阻肺症状的有效性 ^［7］。

Clara细胞蛋白16（CC16）与肺损伤呈负相关。Park等在对4724例中重度气流受限患者的研究中发现，低水平血CC16与9年内FEV ₁加速下降有关，提示CC16可用于预测慢阻肺疾病进展 ^［8］。

AECOPD出院后的中短期预后尚缺乏评估手段。Almagro等提出CODEX的评价体系（合并症、气道阻塞、呼吸困难、严重的急性加重）。结果发现：CODEX评分与出院3个月及1年的死亡率、同期再入院均显著相关（ P＜0.001），且CODEX优于现有的其他评分方式（BODEX、DOSE、ADO）。综上，CODEX是预测AECOPD出院中短期预后的有效方式 ^［9］。

重症AECOPD的短期事件尚无可靠预测方法。一项来自西班牙的前瞻性队列研究（2487例）显示，年龄、基线呼吸困难水平、入重症科（ED）前LTOT及无创通气情况、精神状态改变、入ED时呼吸辅助肌肉的使用及矛盾呼吸情况均可作为重症AECOPD患者院内及从ED出院后1周内的死亡预测指标。另外动脉血气分析并不能提高上述指标的预测能力。同时，上述指标仍可用于重症AECOPD患者出院1个月内的死亡风险预测。该研究有助于对重症AECOPD患者预后判断和临床决策 ^［10］。

慢阻肺患者气道微生物群存在异质性。Huang等利用痰液标本对AECOPD发生前、发生时、发生后的微生物变化进行了纵向分析。结果发现，AECOPD发生时，微生物群成员明显增多（变形菌门为主），包括非典型病原体。治疗后，微生物群的变化区别较大，与治疗方式有关。仅抗生素治疗主要抑制变形菌门成员的数量，同时延长抑制一些其他微生物。相反，仅用糖皮质激素则增加变形菌门成员的数量及其他门类细菌。微生物群的变化提示急性加重过程中气道抗微生物及抗炎机制的受损，同时伴随病原微生物诱导的炎症反应增加，这些变化将最终影响临床结果 ^［11］。

长效胆碱能受体阻滞剂噻托溴铵是慢阻肺治疗的主要用药，其粉末目前通过两种不同的装置吸入（Respimat和Handihaler）。既往有研究已表明，不同吸入方式与慢阻肺死亡率存在密切关联。在一项来自荷兰的队列研究中发现，来自11 287名患者中的496人死于噻托溴铵吸入剂使用（包括Respimat或Handihaler吸入方式）。在Cox回归分析中，相对于Handihaler方式，Respimat方式增加30%的死亡风险，尤其是心脑血管性死亡 ^［12］。但近期的一项随机双盲、平行组大样本研究（TIOSPIR研究共纳入17 135名慢阻肺患者）发现，经过平均2.3年的随访后，两个不同剂量（噻托溴铵2.5μg和5μg）的Respimat组的慢阻肺死亡的非劣效性与Handihaler组（噻托溴铵18μg）相当。并且，相对于Handihaler组，两个不同剂量的Respimat组并未改善首次急性加重的风险。另外，噻托溴铵Handihaler组和Respimat组的死亡原因和主要心血管事件发生率亦相似 ^［13］。以上研究提示，噻托溴铵的两种吸入方式疗效与安全性相当。

QVA149是一种新型LABA（茚达特罗110μg）与LAMA（格隆溴铵50μg）固定剂量组合的新药。在慢阻肺的治疗中，QVA149已经显现出快速、持续的气道扩张作用。一项多中心随机双盲、安慰剂（活性剂）对照研究（SHINE研究）结果显示，相较于两种单药以及安慰剂，QVA149显著提高FEV ₁谷值，显著改善患者的呼吸困难和身体状态，并且上述作用持续整个试验周期（26周） ^［14］。在另外一项多中心随机双盲、平行组研究（ILLUMINATE研究）中，与舒利迭（50/500μg）相比较，QVA149显著改善第26周FEV ₁ AUC _0-12h；QVA149和舒利迭组的慢阻肺急性加重发生率相当；严重不良事件发生率总体相当，其中慢阻肺恶化率分别为0.4%（QVA149）和1.1%（舒利迭） ^［15］。对于QVA149在慢阻肺加重中的治疗作用，另外一项多中心随机双盲、平行组研究（SPARK研究）提示，相较于格隆溴铵，QVA149显著减低12%的中重度慢阻肺急性加重年率，而不良事件发生率在QVA149、格隆溴铵、噻托溴铵三组中没有明显差异 ^［16］。上述研究提示，QVA149优于单药剂型，且其疗效与安全性均优于舒利迭，是治疗慢阻肺的一种新的选择。

Patheon研究是一项来自中国的随机双盲安慰剂对照的多中心研究。结果显示，在为期1年的研究中，NAC能有效改善慢阻肺急性加重（加重率），而比较严重的副作用仍是慢阻肺急性加重（32例，6%），但与对照组无显著差异。随时间推移，在再次和三次发生急性加重的慢阻肺比例中，NAC组低于对照，说明NAC能延缓慢阻肺再次和第三次发生急性加重的时间。进一步研究发现，对中度慢阻肺患者，NAC能延缓其AE发生时间；而对于重度慢阻肺，则无明显差异 ^［17］。

心血管疾病是慢阻肺患者死亡的第三大原因。β受体阻滞剂可能有助于减低慢阻肺合并急性心血管事件的死亡率。一项来自英国的大样本队列研究显示慢阻肺合并首次心肌梗死患者，自入院初始使用β受体阻滞剂可显著改善患者死亡率，而发生首次心肌梗死前已使用β受体阻滞剂同样有益于生存率的改善。随访结果进一步支持β受体阻滞剂的使用有助于改善慢阻肺合并首次心肌梗死患者的生存率 ^［18］。

GOLD指南提倡全身性激素在AECOPD中的短期使用，但其最佳使用疗程尚不清楚。一项来自瑞士的随机、双盲、多中心非劣效性研究结果提示，在为期5天或14天，泼尼松40mg/d的治疗中，半年内再加重率分别为37.2%和38.4%，其中中位数加重时间间隔分别为43.5天和29天，另外激素蓄积量分比为379mg和793mg。综上5天组非劣效于14天组，同时减少了激素的使用量，故5天的激素使用疗程值得推荐 ^［19］。

静脉使用硫酸镁已运用于严重支气管哮喘和部分AECOPD患者。一项来自新西兰的随机双盲、安慰剂对照试验结果显示，相对于安慰剂（沙美特罗+盐水雾化）组，硫酸镁组（沙美特罗+硫酸镁雾化）并未明显改善患者FVE ₁水平（ P=0.67），且两组患者入院率亦无明显差异（ P=0.69），综上，雾化硫酸镁作为沙美特罗的辅剂并不能改善慢阻肺患者FEV ₁ ^［20］。

ICS+LABA（舒利迭、信必可）在慢阻肺中的广泛使用与肺炎的发生存在关联。一项来自瑞典的队列研究（PATHOS）显示，在为期10年的随访中，39%的患者发生过至少一次肺炎，舒利迭组比信必可组有更高的肺炎发生率和住院率，虽然两组间住院时间没有区别，但舒利迭组有更高的肺炎相关死亡率，而全因死亡率在两组中没有差异 ^［21］。

干细胞移植治疗香烟有关的慢阻肺肺损伤具有广阔前景。通过静脉注射诱导多能干细胞（iPSC-MSCs）和骨髓干细胞（BM-MSCs）至香烟暴露的小鼠体内，均可改善香烟导致的肺泡结构破坏，且诱导多能干细胞优于骨髓干细胞对肺泡结构的改善。体外研究证实，诱导多能干细胞经线粒体转运至支气管上皮细胞比骨髓干细胞更高效，其高效转运机制与隧道纳米管（TNT）有关，阻断TNT可移植线粒体转运。该研究提示，经线粒体转运诱导多能干细胞可能适用于香烟诱导的肺损伤 ^［22］。

虽然干细胞治疗慢阻肺肺损伤颇具前景，但干细胞治疗的移植与分化能力较低的问题仍未阐明。肺表面物质相关蛋白（SPA）系统与Ⅱ型肺泡上皮凋亡和移位有关，并可能导致干细胞移植与分化的低水平。研究发现，转染SPA系统可增加干细胞的募集，但同时诱导肺纤维化以及低氧诱导因子（HIF-1α）和基质细胞源因子（SDF-1）高表达。提示，SPA通过诱导Ⅱ型肺泡上皮凋亡和移位，增加干细胞在肺泡上皮的募集，但同时也可导致肺纤维化等“二次损伤” ^［23］。

气管内活瓣治疗（EBV）可改善慢阻肺预后。一项来自欧洲和美国，涵盖416例重度肺气肿的病例-对照（保守治疗）研究显示，44%的病例经过靶向肺减容（TLVR）获得明显的BODE评分改善（对照为24.7%， P＜0.001）。其中，TLVR＞50%靶肺容积的患者平均减少BODE评分1.4，TLVR介于20%～50%则减低0.2分，TLVR＜20%则减低0.1分（ P＜0.001）。保守治疗组则平均增加0.3分。综上，TLVR可使重度肺气肿患者更多获益 ^［24］。

严重肺气肿显著减低慢阻肺患者的运动耐量。接受EBV治疗的患者的靶肺局部灌注是否影响运动耐量尚不清楚。一项回顾性研究显示，169例接受EBV治疗的患者中，88例为靶肺低局部灌注，81例为靶肺高局部灌注。低灌注组（基线水平）具有更高的运动耐量改善（6分钟步行距离）。综上，靶肺的低灌注肺气肿患者可从EBV中更多获益 ^［25］。

2014年新版GOLD和GINA指南共同提出了哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征（ACOS）。随着40岁以上慢阻肺患者数量逐渐增多，依靠慢性气流受限来区别慢阻肺和哮喘已存在问题。同时，相当部分的患者同时存在慢阻肺和哮喘的部分临床特征。需要指出，指南中提到了ACOS这个新概念，但并未给出确切的定义，而只是给出识别ACOS的临床特征。指南的主要目的在于促进临床实践，但必须承认ACOS描述的完善有赖于大量表型（phenotype），包括临床表现、病理生理、基因等后续的大量研究 ^［26］。

近期的研究表明，远程监护有望改善长期患病人群的照护。一项来自英国的多中心、随机对照研究旨在评估远程监护相对于传统的自我监护在慢阻肺随机化后一年内因急性加重住院的间隔时间、频次、天数、生活质量（圣乔治评分）等。遗憾的是，结果显示相对于自我监护，远程监护并不能改善因急性加重住院的间隔时间、频次、天数、生活质量等指标 ^［27］。

1.Roy MG，Livraghi-Butrico A，Fletcher AA，et al.Muc5b is required for airway defence.Nature，2014，505（7483）：412-416.

2.Byers DE，Alexander-Brett J，Patel AC，et al.Long-term IL-33-producing epithelial progenitor cells in chronic obstructive lung disease.J Clin Invest，2013，123（9）：3967-3982.

3.Kalathil SG，Lugade AA，Pradhan V，et al.T regulatory cells and PD-1+ T cells contribute to effector T cell dysfunction in COPD patients.Am J Respir Crit Care Med，2014，190（1）：40-50.

4.Cheng DT，Kim DK，Cockayne DA，et al.Systemic soluble receptor for advanced glycation endproducts is a biomarker of emphysema and associated with AGER genetic variants in patients with chronic obstructive pulmonary disease.Am J Respir Crit Care Med，2013，188（8）：948-957.

5.Nikolakopoulou S，Hillas G，Perrea D，et al.Serum angiopoietin-2 and CRP levels during COPD exacerbations.COPD，2014，11（1）：46-51.

6.Leivo-Korpela S，Lehtimäki L，Vuolteenaho K，et al.Adiponectin is associated with dynamic hyperinflation and a favourable response to inhaled glucocorticoids in patients with COPD.Respir Med，2014，108（1）：122-128.

7.Park HY，Churg A，Wright JL，et al.Club cell protein 16 and disease progression in chronic obstructive pulmonary disease.Am J Respir Crit Care Med，2013，188（12）：1413-1419.

8.Bartziokas K，Papaioannou AI，Loukides S，et al.Serum uric acid as a predictor of mortality and future exacerbations of COPD.Eur Respir J，2014，43（1）：43-53.

9.Almagro P，Soriano JB，Cabrera FJ，et al.Short- and mediumterm prognosis in patients hospitalized for COPD exacerbation：the CODEX index.Chest，2014，145（5）：972-980.

10.Quintana JM，Esteban C，Unzurrunzaga A，et al.Predictive score for mortality in patients with COPD exacerbations attending hospital emergency departments.BMC Med，2014，12（1）：66.

11.Huang YJ，Sethi S，Murphy T，et al Airway Microbiome Dynamics in Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease.J Clin Microbiol，2014，pii：JCM.00035-14.

12.Verhamme KM，Afonso A，Romio S，et al.Use of tiotropium Respimat Soft Mist Inhaler versus HandiHaler and mortality in patients with COPD.Eur Respir J，2013，42（3）：606-615.

13.Wise RA，Anzueto A，Cotton D，et al.Tiotropium Respimat inhaler and the risk of death in COPD.N Engl J Med，2013，369（16）：1491-501.

14.Bateman ED，Ferguson GT，Barnes N，et al.Dual bronchodilation with QVA149 versus single bronchodilator therapy：the SHINE study.Eur Respir J，2013，42（6）：1484-1494.

15.Vogelmeier CF，Bateman ED，Pallante J，et al.Efficacy and safety of once-daily QVA149 compared with twice-daily salmeterolfluticasone in patients with chronic obstructive pulmonary disease（ILLUMINATE）：a randomised，double-blind，parallel group study.Lancet Respir Med，2013，1（1）：51-60.

16.Wedzicha JA，Decramer M，Ficker JH，et al.Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dualbronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium（SPARK）：a randomised，double-blind，parallel-group study.Lancet Respir Med，2013，1（3）：199-209.

17.Zheng JP，Wen FQ，Bai CX，et al.Twice daily N-acetylcysteine 600mg for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease（PANTHEON）：a randomised，double-blind placebo-controlled trial.Lancet Respir Med，2014，2（3）：187-194.

18.Quint JK，Herrett E，Bhaskaran K，et al.Effect of β blockers on mortality after myocardial infarction in adults with COPD：population based cohort study of UK electronic healthcare records.BMJ，2013，347：f6650.

19.Leuppi JD，Schuetz P，Bingisser R，et al.Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease：the REDUCE randomized clinical trial.JAMA，2013，309（21）：2223-2231.

20.Edwards L，Shirtcliffe P，Wadsworth K，et al.Use of nebulised magnesium sulphate as an adjuvant in the treatment of acute exacerbations of COPD in adults：a randomised double-blind placebo-controlled trial.Thorax，2013，68（4）：338-343.

21.Janson C，Larsson K，Lisspers KH，et al.Pneumonia and pneumonia related mortality in patients with COPD treated with fixed combinations of inhaledcorticosteroid and long acting β2 agonist：observational matched cohort study（PATHOS）.BMJ，2013，346：f3306.

22.Li X，Zhang Y，Yeung SC，et al.Mitochondrial Transfer of Induced Pluripotent Stem Cells-derived MSCs to Airway Epithelial Cells Attenuates Cigarette Smoke-induced Damage.Am J Respir Cell Mol Biol，2014.

23.Zhang WG，He L，Shi XM，et al.Regulation of transplanted mesenchymal stem cells by the lung progenitor niche in rats with chronic obstructive pulmonary disease.Respir Res，2014，15：33.

24.Valipour A，Herth FJ，Burghuber OC，et al.Target lobe volume reduction and COPD outcome measures after endobronchial valve therapy.Eur Respir J，2014，43（2）：387-396.

25.Argula RG，Strange C，Ramakrishnan V，et al.Baseline regional perfusion impacts exercise response to endobronchial valve therapy in advanced pulmonary emphysema.Chest，2013，144（5）：1578-1586.

26.Global Strategy for Diagnosis，Management，and Prevention of COPD.2014.

27.Pinnock H，Hanley J，McCloughan L，et al.Effectiveness of telemonitoring integrated into existing clinical services on hospital admission for exacerbation ofchronic obstructive pulmonary disease：researcher blind，multicentre，randomized controlled trial.BMJ，2013，347：f6070.