呋塞米+庆大霉素（furosemide+gentamicin）

口服+注射

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；呋塞米说明书指出“与氨基糖苷类抗生素合用，肾毒性和耳毒性增加，尤其是原有肾损害时”；Lexicomp列入C级，认为合用增加耳肾毒性。

临床证据：

Bates等［1］报道了1例60岁的女性（白色人种）患者合用呋塞米和庆大霉素出现耳毒性。患者因社区获得性肺炎和尿路感染入院，应用庆大霉素（qd）抗感染治疗5天后，患者主诉有双侧听力丧失，听力电生理监测提示为中、重度感觉神经性耳聋。患者仅有的危险因素是年龄、体温升高和1次合用呋塞米。提示临床庆大霉素等氨基糖苷类抗生素合用呋塞米能增加耳毒性，应该谨慎合用。

作用机制：

合用呋塞米和庆大霉素增加耳毒性。

证据级别：

C

参考文献

1. Bates DE，Beaumont SJ，Baylis BW.Ototoxicity induced by gentamicin and furosemide.Ann Pharmacother，2002，36（3）：446-451.

呋塞米+食物（furosemide+food）

口服+口服

临床建议：

临床应该选择空腹服用，以提高其生物利用度（P）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

McCrindle等［1］通过8例男性健康受试者参与的一个随机交叉对照试验，考察了食物对利尿药呋塞米（40mg iv或口服）药动学的影响。结果发现，与空腹相比，标准早餐使呋塞米的Cmax从（2.35±0.49）mg/L降至（0.51±0.19）mg/L，tmax从（0.69±0.21）小时延长至（1.91±0.93）小时，生物利用度从（75.6±10.6）%降至（43.2±16.8）%。提示临床应该选择空腹服用呋塞米。

作用机制：

不详。

证据级别：

R

参考文献

1. McCrindle JL，Li Kam Wa TC，Barron W，et al.Effect of food on the absorption of frusemide and bumetanide in man.Br J Clin Pharmacol，1996，42（6）：743-746.

呋塞米+双氯芬酸（furosemide+diclofenac）

注射+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用，密切监测肾脏毒性（P）；Lexicomp列入D级，认为合用NSAIDs能减弱袢利尿剂的疗效，增加肾脏毒性。

临床证据：

NSAIDs在大量同时应用袢利尿药时会导致肾脏出现并发症。Paterson等［1］通过40例健康受试者参与的一个开放随机无交叉对照试验，考察了口服双氯芬酸钠、布洛芬和呋塞米合用对彼此药动学和药效学的影响。受试者随机服用双氯芬酸（75mg bid），或双氯芬酸贴剂（1.3%，bid），或布洛芬（800mg tid），共3个连续日后合用呋塞米（20mg静脉注射）。测定合用呋塞米24小时后呋塞米和相应NSAIDs的药物浓度，尿中呋塞米、钠、钾的浓度和尿量。结果发现，与呋塞米单用相比，口服和皮肤外用双氯芬酸不影响呋塞米的药动学过程。合用过程耐受性好。结果提示小剂量呋塞米和双氯芬酸不存在有临床意义的药物相互作用［编者注：短暂合用一次小剂量呋塞米20mg没有产生显著的药动学和药效学的相互作用，临床长期合用，特别是大剂量的呋塞米可能增加肾脏毒性，应谨慎合用］。

作用机制：

不详。

证据级别：

R

参考文献

1. Paterson CA，Jacobs D，Rasmussen S，et al.Randomized，open-label，5-way crossover study to evaluate the pharmacokinetic/pharmacodynamic interaction between furosemide and the non-steroidal anti-in fl ammatory drugs diclofenac and ibuprofen in healthy volunteers.Int J Clin Pharmacol Ther，2011，49（8）：477-490.

呋塞米+托伐普坦（furosemide+tolvaptan）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Shoaf等［1］通过健康受试者（白色人种）参与的一个单中心随机开放平行对照试验，考察了托伐普坦对呋塞米药动学的影响。6例受试者随机服用托伐普坦30mg，或呋塞米80mg，或托伐普坦+呋塞米。结果发现，托伐普坦和呋塞米之间没有有临床意义的药动学变化。两者合用耐受性好，提示临床可以根据情况选择合用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Shoaf SE，Bramer SL，Bricmont P，et al.Pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction between tolvaptan，a nonpeptide AVP antagonist，and furosemide or hydrochlorothiazide.J Cardiovasc Pharmacol，2007，50（2）：213-222.

呋山那韦／利托那韦+奥氮平（fosamprenavir/ritonavir+olanzapine）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用，必要时应该在奥氮平的常规剂量基础上增加50%的剂量（P）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

HIV患者也常常有精神和神经方面的疾病。奥氮平是治疗精神病的重要药物之一，在体内经CYP1A2和UGT代谢。大剂量的利托那韦已经被证实能够诱导CYP1A2或UGT而加快奥氮平的代谢。呋山那韦是HIV蛋白酶抑制剂，通过利托那韦增效。Jacobs等［1］通过20例健康受试者参与的一个开放随机两周期交叉对照试验，考察了呋山那韦和小剂量利托那韦对奥氮平药动学的影响。受试者在两个周期内随机接受：（A）呋山那韦/利托那韦700mg/100mg bid共治疗16天，在d13给予单剂量奥氮平15mg，经过31天的洗脱期后，在d48再次服用奥氮平10mg；（B）相同的方案，但是顺序相反。结果发现，奥氮平15mg合用呋山那韦/利托那韦和单用奥氮平10mg两种情况下，奥氮平AUC0→inf几何均数比值（GMR）为1.00（90%可信区间为0.93～1.08），Cmax的几何均数比值为1.32（1.18～1.47），t 1/2的几何均数比值为0.68（0.63～0.74），提示呋山那韦/利托那韦能够诱导奥氮平的代谢，临床应该谨慎合用，必要时应该在奥氮平的常规剂量基础上增加50%的剂量。

作用机制：

呋山那韦/利托那韦能够诱导奥氮平的代谢。

证据级别：

R

参考文献

1. Jacobs BS，Colbers AP，Velthoven-Graafland K，et al.Effect of fosamprenavir/ritonavir on the pharmacokinetics of single-dose olanzapine in healthy volunteers.Int J Antimicrob Agents，2014，44（2）：173-177.

伏力诺他+厄洛替尼（vorinostat+erlotinib）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用，但是对EGFR突变且对厄洛替尼耐药的非小细胞肺癌没有额外的临床获益（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

伏力诺他是一种组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，Reguart等［1］通过33例患者参与的一个前瞻性非随机多中心研究，考察了伏力诺他和厄洛替尼合用治疗厄洛替尼无效的EGFR突变的非小细胞肺癌的疗效。受试者都是经过厄洛替尼治疗12周无效的晚期非小细胞肺癌，采用患者能够耐受的最大剂量的伏力诺他+厄洛替尼治疗，一级终点是12周时无进展生存率。结果发现，厄洛替尼和伏力诺他（400mg qd）隔周交替服用耐受性好，但是联合使用对于EGFR突变对厄洛替尼耐药的非小细胞肺癌没有额外的临床获益，从药效学的角度不建议临床合用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Reguart N，Rosell R，Cardenal F，et al.Phase I/II trial of vorinostat（SAHA）and erlotinib for non-small cell lung cancer（NSCLC）patients with epidermal growth factor receptor（EGFR）mutations after erlotinib progression.Lung Cancer，2014，84（2）：161-167.

伏立康唑+阿芬太尼（voriconazole+alfentanil）

口服+注射

临床建议：

临床应该谨慎合用，合用时应减少70%～90%的阿芬太尼剂量（P）；伏立康唑（威凡）说明书建议“与伏立康唑合用时，应考虑减少阿芬太尼等短效阿片类药物的剂量，建议密切频繁地监测呼吸抑制及其他相关不良反应”；Lexicomp列入D级，认为CYP3A4强抑制剂（伏立康唑）能减慢阿芬太尼的代谢。

临床证据：

阿芬太尼主要经CYP3A代谢。Saari等［1］通过12例健康受试者参与的一个随机交叉对照试验，考察了口服伏立康唑对静脉阿芬太尼药动学和药效学的影响。受试者随机接受静脉阿芬太尼20µg/kg，或者在口服伏立康唑（第1天400mg bid，第2天200mg bid）2天后合用单剂量静脉阿芬太尼20µg/kg。结果发现，与单用相比，伏立康唑预处理使阿芬太尼平均血浆清除率降低85%，从（4.4±2.4）ml/（min·kg）降至（0.67±0.27）ml/（min·kg）；使t1/2从（1.5±0.49）小时延长至（6.6±1.8）小时；使AUC增加6倍。两药合用有5例出现恶心，2例出现呕吐。结果提示，伏立康唑和阿芬太尼存在明显的药动学相互作用，并增加了阿芬太尼的不良反应，临床应该避免合用，必须合用时应减少阿芬太尼的剂量70%～90%。

作用机制：

推测伏立康唑通过抑制CYP3A而显著减慢阿芬太尼的消除过程。

证据级别：

R

参考文献

1. Saari TI，Laine K，Leino K，et al.Voriconazole，but not terbinaf i ne，markedly reduces alfentanil clearance and prolongs its half-life.Clin Pharmacol Ther，2006，80（5）：502-508.

伏立康唑+阿尼芬净（voriconazole+anidulafungin）

口服+注射

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

在治疗侵袭性真菌感染中可能合用三唑类和棘白菌素类抗真菌药。Dowell等［1］通过17例受试者参与的一个随机安慰剂交叉对照试验，考察了伏立康唑和阿尼芬净之间的药动学相互作用。受试者随机合用阿尼芬净（iv，第1天200mg，第2～4天100mg/d）+安慰剂，或伏立康唑（po，第1天400mg bid，第2～4天200mg bid）+安慰剂，或伏立康唑+阿尼芬净。结果发现，两者合用没有出现剂量相关的毒性和严重的不良事件，伏立康唑和阿尼芬净之间也不存在药动学的相互作用。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Dowell JA，Schranz J，Baruch A，et al.Safety and pharmacokinetics of coadministered voriconazole and anidulafungin.J Clin Pharmacol，2005，45（12）：1373-1382.

伏立康唑+阿扎那韦／利托那韦（voriconazole+atazanavir/ritonavir）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用，并测定患者的CYP2C19基因型来调整剂量（P）；伏立康唑说明书建议“要避免和阿扎那韦/利托那韦（100mg bid）复方制剂合用，除非对患者的益处/风险评估支持使用伏立康唑”“禁止伏立康唑与高剂量利托那韦（400mg bid）同时使用”；Lexicomp列入X级，认为合用阿扎那韦（如果用利托那韦增效，更加）显著地升高伏立康唑的血药浓度，特别是CYP2C19慢代谢患者。

临床证据：

Calcagno等［1］考察了伏立康唑和阿扎那韦合用药动学过程的变化。4例接受伏立康唑（4mg/kg，bid）治疗的HIV阳性肺曲霉病患者，同时接受阿扎那韦（合用或不合用利托那韦）治疗。PCR测定这4例患者的CYP2C19基因多态性，HPLC法测定药物浓度。结果发现，伏立康唑的AUC存在较大的个体变异，但是所有患者的Cmin都在1μg/m（l有效治疗浓度）以上。其中1例CYP2C19中等代谢型的患者达到满意的药物浓度时所需要的伏立康唑剂量较小（50mg bid即可）。推测阿扎那韦［或（和）利托那韦］通过诱导CYP2C19而加快伏立康唑的代谢，但是对于中等代谢型CYP2C19诱导作用弱，因此对伏立康唑的促代谢作用减弱。合用伏立康唑使阿扎那韦和利托那韦的AUC分别减少23%和26%。提示临床HIV阳性患者应该谨慎合用阿扎那韦和伏立康唑，测定患者CYP2C19基因型可以预测疗效和安全性。

作用机制：

药物相互作用严重程度取决于CYP2C19基因型，如果CYP2C19是慢代谢型，伏立康唑的代谢更多地经由CYP3A4，而阿扎那韦（应用利托那韦增效）能显著抑制CYP3A4，减慢伏立康唑的代谢。对于CYP2C19正常代谢型，利托那韦（特别是大剂量）可以强烈诱导CYP2C19加快伏立康唑的代谢，所以说明书建议禁忌合用大剂量利托那韦（400mg bid）。

证据级别：

R

参考文献

1. Calcagno A，Baietto L，Pagani N，et al.Voriconazole and atazanavir：a CYP2C19-dependent manageable drug-drug interaction.Pharmacogenomics，2014，15（10）：1281-1286.