确诊“急性白血病”12个月，发热、咳嗽2周——肺部混合感染（细菌＋真菌，肺卡氏孢子虫病？）
【实习医师汇报病历】
患者，男，11岁，以“确诊‘急性白血病’12个月，发热、咳嗽2周”为主诉入住我院小儿科。患儿入院前12个月因“进行性面色苍白1个月”为主诉入院，经骨髓MICM分型等检查，确诊为急性淋巴细胞白血病（B细胞型，中危型），予地塞米松诱导试验，第8天外周血示未见幼稚细胞，遂予VDLD方案[长春新碱（VCR）×4次，柔红霉素（DNR）×3次，培门冬酶×2次]诱导化疗，第15天复查骨髓象示有核细胞增生活跃，原始幼稚淋巴细胞（原幼淋）占1.0％，化疗效应可，第33天复查骨髓象示有核细胞增生减低，未见原始幼稚淋巴细胞，结合临床，考虑达完全缓解。期间行腰穿鞘注4次预防中枢神经系统白血病（CNSL），脑脊液检查未见异常。化疗期间合并肺部感染，予抗感染处理后好转出院。之后行环磷酰胺、阿糖胞苷、巯嘌呤（CAM方案）2个疗程，甲氨蝶呤、亚叶酸钙（HD-MTX）+巯嘌呤（6-MP）方案5个疗程，长春新碱、柔红霉素、左旋门冬酰胺酶、地塞米松（VDLDex方案）1个疗程，长春新碱、柔红霉素、左旋门冬酰胺酶、阿糖胞苷（VDL-HDAra-c）方案1个疗程。末次入院行HD-MTX+6-MP方案化疗，过程顺利，末次出院日期为2012年11月20日。出院后门诊维持化疗，入院前2周患儿无明显诱因出现发热，体温最高39.2℃，热峰1～2次/日，无畏冷、寒战，伴咳嗽进行性加重，呈阵发性2至3声咳，喉中有痰，不易咳出，先后予头孢哌酮/舒巴坦钠、阿奇霉素（希舒美）及奥司他韦抗感染治疗（具体不详）。入院体检：T37.5℃，P96次/分，R21次/分，BP109/62mmHg，体重39kg，SpO2100％。神志清楚，精神反应可，呼吸平稳，无明显贫血外观。全身皮肤黏膜无苍白，颈部及腹部可见散在分布的暗红色丘疹。结膜充血，少许黄色分泌物，睁眼困难，咽充血，双扁桃体无肿大，无脓点。颈软，胸骨无压痛，双肺呼吸音粗，右下肺可闻及少量粗湿啰音。心律齐，未闻及杂音。腹软，无压痛、反跳痛，肝、脾肋下未触及。神经系统查体无阳性体征。入院后完善相关检查，考虑存在肺部细菌、真菌混合感染，予伏立康唑（威凡）联合两性霉素B抗真菌感染，先后予头孢哌酮/舒巴坦钠、注射用替考拉宁（他格适）、注射用盐酸头孢吡肟（马斯平）抗细菌感染，予甲泼尼龙抗炎治疗。住院第2天患儿出现呼吸急促，50～60次/分，监测氧饱和度降至90％，血气分析示低氧血症，予鼻导管吸氧支持治疗后患儿呼吸急促无明显改善，复查肺部CT提示肺部感染性病变，病灶增多、增大，不除外合并卡氏肺孢子虫感染可能，加予卡泊芬净抗感染治疗，改予面罩给氧。患儿呼吸气促无明显改善，监测氧饱和度无明显改善，于住院第4天予气管插管、呼吸机辅助支持治疗同步间歇指令通气[压力控制（SIMV）模式，SpO2100％，R22次/分，PIP18cmH2O，PEEP5cmH2O，吸气时间1.0s]。因患儿应用伏立康唑抗真菌感染情况下肺部感染进行性加重，考虑疗效欠佳，今予停用。目前呼吸机辅助支持下患儿无发热、抽搐，无发绀，无腹胀、腹泻，无少尿、尿色加深等不适，心电监护示HR100～110次/分，R30～37次/分，BP（100～111）/（61～70）mmHg，SpO292％～97％。予请重症医学科会诊后示转入我科进一步治疗。
转入查体：T36.7℃，P96次/分，BP88/52mmHg，呼吸机插管，频率20次/分，血氧饱和度97％，体重39kg，SpO298％。镇静状态，呼吸尚平稳，轻度贫血外观。颜面轻度水肿，全身皮肤稍苍白。浅表淋巴结未触及肿大。口唇稍苍白，咽充血。颈软，胸骨无压痛，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音。心律齐，未闻及杂音。腹软，无压痛、反跳痛，双下肢轻度水肿。神经系统查体无阳性体征。
辅助检查：血气分析（2013年1月11日）示酸碱度7.441，二氧化碳分压15.0mmHg，氧分压49.7mmHg，二氧化碳总量11mmol/L，碳酸氢离子浓度10.3mmol/L，碱剩余-10.1mmol/L，标准碳酸氢根16.3mmol/L，血氧饱和度87.8％；2013年1月12日血常规示白细胞计数2.20×109/L，中性粒细胞百分比96.59％，红细胞计数2.64×1012/L，血红蛋白87.0g/L，血小板计数24×109/L；胸部X线片示双肺弥漫阴影，考虑炎症，需警惕肺水肿可能。肺部CT示双肺感染性病变（合并真菌感染可能）（图1-13），与前片比较病灶增多、增大。
图1-13 肺部CT示双肺感染性病变（合并真菌感染可能）
主任医师常问实习医师的问题
该患者血气分析提示什么？气促的主要原因是什么？
答：该患者血气分析提示代偿性代谢性酸中毒并呼吸性碱中毒，Ⅰ型呼吸衰竭。结合病史、体征、相关实验室检查及肺部CT检查，该患者入院后出现气促，不能平卧，查体示精神稍倦，呼吸促，未见鼻翼扇动、三凹征，全身皮肤无发绀，双肺呼吸音粗，可闻及少量不固定湿啰音，双下肢轻度水肿，呼吸急促主要考虑为肺部感染，弥漫性间质改变，不除外合并卡氏肺孢子虫感染可能，肺部通气受限，导致患者肺部氧合功能差，弥散功能障碍有关，加剧组织缺氧，作用于外周及中枢化学感受器，引起呼吸急促。同时患者组织缺氧，代谢性酸中毒，作用于外周化学感受器，进一步引起呼吸加快，增加机体二氧化碳排出。
该患者目前主要的诊断及依据是什么？
答：该患者有急性淋巴细胞白血病长期化疗病史，临床表现为发热、咳嗽，肺部听诊可闻及啰音，结合肺部CT示炎症，故肺部感染诊断明确。患儿长期化疗、免疫力低下，易合并混合感染，结合肺部CT可见散在结节影，故病原学考虑细菌、真菌混合感染，该患者目前主要诊断为重症肺部感染（细菌+真菌）。
肺卡氏孢子虫病的流行病学有什么特征？
答：卡氏肺孢子虫分布广泛，可寄生于健康人体和多种动物，患者和孢子虫携带者为本病的传染源，主要通过空气和人与人接触传播。卡氏肺孢子虫人群感染率为1％～10％，正常人感染呈亚临床经过，血清中可检出抗体。免疫抑制宿主感染后引起疾病，出现明显症状。患者卡氏肺孢子虫肺炎常见于免疫抑制患者，尤其是T淋巴细胞功能紊乱者。皮质类激素治疗（即使是短期），也可使免疫缺陷加重，并使患者遭受严重的机会性感染。卡氏肺孢子虫肺炎也可见于严重酒精性肝炎，乙醇是一种潜在的免疫抑制药，慢性酒精中毒和酒精性肝病均与免疫抑制的严重程度相关。
【住院医师或主治医师补充病历】
该患者在小儿内科住院期间经甲泼尼龙抑制炎症反应，丙种球蛋白增强免疫力（30g），头孢哌酮/舒巴坦钠、（希舒美）及奥司他韦，替考拉宁（他格适）、盐酸头孢吡肟（马斯平）、伏立康唑（威凡）及卡泊芬净抗真菌感染等治疗，营养支持及升白细胞、间断输红细胞、血小板、血浆支持，利尿、纠正电解质紊乱等处理后，气促仍明显，于1月12日转入我科进一步治疗，以气管插管处接呼吸机辅助呼吸改善缺氧，纤维支气管镜辅助吸痰，纤维支气管镜下可见肺部气道黏膜水肿、被覆较多白色分泌物，吸出豆渣样痰、量多，行肺泡灌洗液卡氏肺孢子虫培养及细菌+真菌培养，结果提示：2013年1月16日肺泡灌洗液细菌培养为鲍曼不动杆菌10000cfu/ml、产吲哚金黄杆菌（黄杆菌）10000cfu/ml、铜绿假单胞菌1000cfu/ml。2013年1月16日福州某医学检验所1，3-β-D-葡萄糖检测（G试验）、半乳甘露聚糖（GM试验）均阴性。2013年1月17日肺泡灌洗液真菌培养示5天无真菌生长。2013年1月17日福州某医学检验所肺泡卡氏肺孢子虫培养阴性。2013年1月19日血真菌培养示5天无真菌生长；血细菌培养示5天无细菌生长。治疗上予盐酸头孢吡肟（40mg/kg q12h）、替考拉宁（10mg/kg qd）抗细菌感染，卡泊芬净（50mg/m2qd）抗真菌，沐舒坦、两性霉素B雾化，多索茶碱缓解气道痉挛，但仍于2013年1月15日因肺部感染未能控制，感染性休克、多脏器功能衰竭抢救无效死亡。
主任医师常问住院医师、主治医师的问题
目前肺部感染的病原学是什么？
答：患者有急性淋巴细胞白血病基础，化疗后骨髓抑制三系低下，机体抵抗力低下，长期应用广谱抗生素，反复发热、气促，CT出现散在结节影，目前肺泡灌洗液检出多种细菌，结合肺部CT表现，因此目前考虑肺部感染主要病原学为细菌+真菌，肺卡氏孢子虫病？
肺卡氏孢子虫病的肺部有何影像学特点？
答：典型的X线表现为可见双侧弥漫性颗粒状阴影，自肺门向周围伸展，呈毛玻璃样，伴支气管充气像，以后变成致密索条状，间杂有不规则片块状影。后期有持久的肺气肿，在肺周围部分更为明显。可伴纵隔气肿及气胸。高分辨率CT扫描在卡氏肺孢子虫肺炎的病变显示和鉴别诊断上更具优势，因此成为免疫抑制患者诊断该病的重要方法。早期病变在CT上的典型表现为毛玻璃状阴影，常呈斑片状或网格状，有时合并胸膜下片状渗出影。这个时期的胸部X线片一般显示不出病灶。肺泡间隔增宽，结节样阴影及支气管气像也较常见。当然还包括一些不典型的表现，比如钙化的肉芽肿样病变，空洞形成以及血管束的改变等。对于亚急性和慢性患者，病变继续进展可出现气胸、纵隔气肿、肺纤维化。
儿童急性白血病化疗并发卡氏肺孢子虫肺炎有何临床表现？
答：儿童急性白血病继发卡氏肺孢子虫肺炎多发生于完全缓解后强烈化疗的休疗期，潜伏期可能为2～3周。起病虽比较隐匿，但在较短时间内出现进行性的干咳、气急、鼻翼扇动和发绀，多数患儿有高热。疾病早期吸氧可改善气急和发绀，但数天之后难以纠正的缺氧是临床具有特征性的表现。肺部体征多不明显，绝大多数病例缺乏常见病原体肺部感染时的干湿啰音或实变体征，与显著的呼吸道感染症状极不吻合。如未能及时诊断和进行有效治疗，病死率则几乎为100％。
儿童急性白血病化疗并发卡氏肺孢子虫肺炎的临床诊断要点有哪些？
答：虽然病原学检查可以确诊，但分泌物涂片检查阳性率很低，而支气管镜检查常难以进行，故综合临床表现、血气分析和影像学检查当为临床早期诊断的主要方法。归纳临床诊断要点如下。
①儿童急性白血病，尤其是急性淋巴细胞白血病（ALL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）缓解期强烈化疗后，出现发热和干咳，尤其是进行性的气急和发绀，而肺部体征不明显，症状与体征极不一致。
②难以解释的逐步加重的低氧血症，氧饱和度与血氧分压逐步下降，是为卡氏肺孢子虫肺炎的主要临床特征。
③胸部X线片呈现间质性病变，两肺充气不良或白肺，其间可见含气支气管影。CT检查有助于进一步分析。
④应用抗生素无效，而近期未用复方磺胺甲唑（SMZco）者。
⑤能够除外结核、真菌、支原体、巨细胞病毒感染等非化脓性炎症，而上述炎症一般均能找到1～2种以上的特征性临床表现或实验室依据，且常不具备进行性的低氧血症表现。
如符合上述特征，应该及时进行临床诊断，并尽早开始诊断性治疗。
儿童急性白血病化疗并发卡氏肺孢子虫肺炎的临床治疗方法有哪些？
答：药物治疗疗效取决于早期明确诊断和及时有效的治疗，复方磺胺甲唑为首选药物。虽有报道认为可以口服，但静脉滴注复方磺胺甲唑当为卡氏肺孢子虫肺炎的最佳疗法。剂量为50～100mg/（kg·d），但临床经验提示，起始治疗，尤其是诊断性治疗时，应该采用足量100mg/（kg·d）静脉滴注。国内外文献报道氨苯砜、戊烷脒等也有效，可以联合复方磺胺甲唑治疗。此外，三甲维沙和依氟鸟氨酸（二氟甲基鸟氨酸）等可作为复方磺胺甲唑治疗失败后的拯救性治疗，但临床经验总结报道有限。
在复方磺胺甲唑治疗同时，需要关注可能存在的混合感染。给予持续吸氧以改善缺氧，严重者机械通气等呼吸支持非常重要。由于疗程较长，显效较为缓慢，患儿一般基础情况欠佳，故保持水、电解质和酸碱平衡，保护肝肾功能，纠正心功能不全，酌情成分输血以改善贫血与低蛋白血症等对症和支持治疗均非常重要。
主任医师总结
卡氏肺孢子虫肺炎（PCP）多发生于儿童急性白血病缓解期，临床表现为气急、干咳和发绀。肺部体征不明显，与临床症状不一致。胸部影像学检查显示多样性病变，缺乏特异性表现。静脉滴注足量复方磺胺甲唑（SMZco）疗效显著。由于卡氏肺孢子虫肺炎起病较为隐匿，临床诊断有一定难度，如不及时治疗将导致患儿死亡，需要临床高度重视。近年来临床上免疫抑制合并肺炎患者逐渐增多，这些患者病情往往较重，易合并呼吸衰竭甚至危及生命，需要正确、快速确定病原菌并行相应抗感染治疗。临床常用的痰标本易受到口咽部寄居菌污染，或某些特殊病原菌很少随痰咯出，故咳痰标本检查的诊断价值相对较低，常常需要从下呼吸道直接采集标本。而应用纤维支气管镜和（或）支气管肺泡灌洗术（BAL）检测可采集到下呼吸道标本，对早期、准确的病原学诊断价值不容忽视。细菌和真菌也是免疫功能低下患者合并肺炎的重要病原菌，在本患者中有胸部影像学表现符合细菌或真菌性肺炎特点，而且病毒性肺炎患者在病毒感染后也容易进一步合并细菌或真菌感染。临床上确定细菌或真菌感染往往依靠痰培养结果，但痰培养阳性率低，易受上呼吸道定植菌污染而可靠性差，需要从下呼吸道留取标本进行病原学检验。
总体而言，卡氏肺孢子虫肺炎在恶性血液肿瘤患儿中有一定发生率，临床诊断也有一定难度。由于疗效与诊治的早晚密切相关，故在儿童急性白血病的长期化疗中，应该提高对卡氏肺孢子虫肺炎的警觉性。尤其是对于广谱强效抗生素治疗无效的，具有明显呼吸道症状伴气急和低氧血症者，应考虑卡氏肺孢子虫肺炎的可能性。在难以取得病原学诊断的情况下，必要时采用足量复方磺胺甲唑进行诊断性治疗。一旦确诊且疗效显现时，需坚持较长的疗程。同时采用必要的辅助措施和支持治疗，积极改善患儿的全身情况，以争取较高的治愈率。
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