第三节　制药用水及蒸汽系统技术要求

一、纯化水制备系统

1.概述

我国地域辽阔，水资源丰富，水质因地域的不同而差异很大。如果原水是井水，则有机物负荷不会很大；如果是地表水（湖水、河水或水库水），可能含有较高水平的有机物，并且有机物的组成和数量可能受季节变化影响；市政供水（自来水）通常是经过氯处理的，在去除氯之前，其中微生物的含量是比较低的，并且其生长通常受到抑制。

通常情况下纯化水制备系统的配置方式根据地域和水源的不同而不同，纯化水制备系统应根据不同的原水水质情况进行分析与计算，然后配置相应的组件来依次把各指标处理到允许的范围之内。

这里需要提及的是，原水水质应达到饮用水标准，方可作为制药用水或纯化水的起始用水，如果原水达不到饮用水标准，那么就要将原水首先处理到饮用水的标准，再进一步处理成为符合药典要求的纯化水。纯化水系统需要进行定期的消毒和水质的监测来确保所有使用点的水符合药典对纯化水的要求。

2.主要组件简介

（1）多介质过滤器　一般称为多机械过滤器或砂滤，过滤介质为不同直径的石英砂分层填装，较大直径的介质通常位于过滤器顶端，水流自上而下通过逐渐精细的介质层，通常情况下介质床的孔隙率应允许去除微粒的尺寸最小为10～40μm，介质床主要用于过滤除去原水中的大颗粒、悬浮物、胶体及泥沙等以降低原水浊度对膜系统的影响，同时降低SDI（污染指数）值，使出水浊度<1NTU，SDI<5，达到反渗透系统进水要求。根据原水水质的情况，有时要通过在进水管道投加絮凝剂，采用直流凝聚方式，使水中大部分悬浮物和胶体变成微絮体在多介质滤层中截留而去除。

根据压差的升高以及时间推移，可通过反向冲洗操作来去除沉积的微粒，同时反向冲洗也可以降低过滤器的压力。一般情况下反向冲洗液可以采用清洁的原水，通常以3～10倍设计流速冲洗约30min，反向冲洗后，再以操作流方向进行短暂正向冲洗，使介质床复位。通常情况下反洗泵多采用立式多级泵。

（2）活性炭过滤器　主要用于去除水中的游离氯、色度、微生物、有机物以及部分重金属等有害物质，以防止它们对反渗透膜系统造成影响。过滤介质通常是由颗粒活性炭（如椰壳、褐煤或无烟煤）构成的固定层。经过处理后的出水余氯应<0.1×10-6。

微生物的生长是一个关键的考虑因素，出现这种情况的原因是过滤器内部的表面面积大以及相对低的流速，同时过滤介质还是一个细菌滋生的温床。由于活性炭过滤器会截留住大部分的有机物和杂质等，使其吸附在表面。因此，可以采用定期的巴氏消毒来保证活性炭的吸附作用。其反洗和正洗可参照多介质过滤器。

（3）软化器　软化器通常由盛装树脂的容器、树脂、阀或调节器以及控制系统组成。介质为树脂，目前主要是用钠型阳离子树脂中可交换的钠离子来交换出原水中的钙、镁离子来降低水的硬度，以防止钙、镁等离子在RO膜表面结垢，使原水变成软化水后出水硬度能达到<1.5×10-6。

软化器通常的配备是两个，当一个进行再生时，另一个可以继续运行，确保生产的连续性。容器的筒体部分通常由玻璃钢或碳钢内部衬胶制成，通常使用PVC或PP/ABS或不锈钢材质的管材和多接口阀门对过滤器进行连接，通过PLC控制系统来对软化器进行控制，系统提供一个盐水储罐和耐腐蚀的泵，用于树脂的再生。

（4）膜技术　微滤、超滤、纳滤和反渗透等。

①微滤。微滤是用于去除细微粒和微生物的膜工艺，在微滤工艺中没有废水流产生。如果滤芯的尺寸相同，微孔过滤器的壳体是可以通用的，只是滤芯的材料和孔径不同。在最终过滤的过滤器中，孔径的大小通常是0.04～0.45μm。微滤应用的范围很广，包括不进行最终灭菌药液的无菌过滤。

微孔过滤器一般应用于纯水系统中一些组件后的微生物的截留，那里可能存在微生物的增长，微孔过滤器在这个区域内的效果非常明显，但是必须要采取适当的操作步骤来保证在安装和更换膜的过程中过滤器的完整性，从而来确保其固有的性能。微孔过滤器最适合应用于纯化水制备系统的中间过程，而不适用于循环分配系统。过滤器在系统中不应是唯一的微生物控制单元，它们应当是全面微生物控制措施当中的一部分。减少微孔过滤器位置及数量会使维护更容易些，微滤在减少微生物方面的效率和超滤一样，但不会产生废水。然而微滤不能像超滤一样降低溶解有机物的水平，由于孔径大小不一样，微滤不能去除超滤所能去除的更小的微粒。如果选择合适的材料，微孔过滤器可以耐受加热和化学消毒。

②超滤。超滤系统可作为反渗透的前处理，用于去除水中的有机物、细菌以及病毒和热原等，确保反渗透进水品质。超滤与反渗透采用相似的错流工艺，进水通过加压平行流向多孔的膜过滤表面，通过压差使水流过膜，微粒、有机物、微生物、热原和其他的污染物不能通过膜，进入浓缩水流中（通常是给水的5％～10％）排掉，这使过滤器可以进行自清洁，并减少更换过滤器的频率。和反渗透一样，超滤不能抑制低分子量的离子污染。

超滤系统的设备主要包括原水箱、原水泵、盘式过滤器、超滤装置、超滤产水箱、反洗泵、氧化剂加药装置等。

膜的材质是聚合体或陶瓷物质。聚合膜元件可以是卷式和中空纤维的结构。陶瓷的模块可以是单通道或多通道结构。

超滤膜可以用很多种方式消毒。大多数聚合膜能承受多种化学药剂清洗，如次氯酸盐、过氧化氢、高酸、氢氧化钠及其他药剂，有些聚合膜能用热水消毒，有些甚至能用蒸汽消毒。陶瓷超滤材料能承受所有普通的化学消毒剂、热水、蒸汽消毒或除菌工艺中的臭氧消毒。

超滤不能完全去除水中的污染物。离子和有机物的去除随着膜材料、结构和孔隙率的不同而不同，对于许多不同的有机物分子的去除非常有效。超滤不能阻隔溶解的气体。

大多数超滤通过连续的废水流来除去污染物，通常情况下废水流是变化的，通常是变化2％～10％。有些超滤系统运行可能导致堵塞，要及时地进行处理。

超滤流通量和清洁频率根据进水的水质和预处理的不同而变化。很多超滤膜是耐氯的，不需要从进水中去除氯。

超滤系统的主要处理装置为超滤装置，超滤膜分离技术具有占地面积小、出水水质好（出水SDI小于3）、自动化程度高等特点。

③纳滤。纳滤是一种介于反渗透和超滤之间的压力驱动膜分离方法，纳滤膜的理论孔径是1nm（10-9m）。纳米膜有时被称为“软化膜”，能去除阴离子和阳离子，较大阴离子（如硫酸盐）要比较小阴离子（氯化物）更易于去除。纳米过滤膜对二价阴离子盐以及相对分子质量大于200的有机物有较好的截留作用，这包括有色体、三卤甲烷前体细胞以及硫酸盐。它对一价阴离子或相对分子质量大于150的非离子有机物的截留较差，但是也有效。

与其他压力驱动型膜分离工艺相比，纳滤出现较晚。纳滤膜大多从反渗透膜衍化而来，如CA、CTA膜、芳族聚酰胺复合膜和磺化聚醚砜膜等。但与反渗透相比，其操作压力要求更低，一般为4.76～10.2bar（1bar=105Pa），因此纳滤又被称作“低压反渗透”或“疏松反渗透”。

经过纳滤的最终产水的电导率范围是40～200μS/cm，但这还取决于进水的溶解总固体含量和矿物质的种类，一个单通道RO单元的产水电导率是5～20μS/cm。

目前在我国的纯水制备系统当中，纳滤还没有普遍使用。

④反渗透系统。反渗透系统承担了主要的脱盐任务，典型的反渗透系统包括反渗透给水泵、阻垢剂加药装置、还原剂加药装置、5μm精密过滤器、一级高压泵、一级反渗透装置、CO2脱气装置或NaOH加药装置、二级高压泵、二级反渗透装置以及反渗透清洗装置等。

阻垢剂加药装置：阻垢剂加药系统在反渗透进水中加入阻垢剂，防止反渗透浓水中碳酸钙、碳酸镁、硫酸钙等难溶盐浓缩后析出结垢堵塞反渗透膜，从而损坏膜元件的应用特性。阻垢剂是一种有机化合物质，除了能在朗格利尔指数（LSI）=2.6的情况下运行之外，还能阻止的结垢，它的主要作用是相对增加水中结垢物质的溶解性，以防止碳酸钙、硫酸钙等物质对膜的阻碍，同时它也可以降低铁离子堵塞膜。

系统中是否要安装阻垢剂加药装置，这取决于原水水质与使用者要求的实际情况。

NaOH加药装置：如果采用的是双级反渗透，在二级反渗透高压泵前加入NaOH溶液，用以调节进水pH值，使二级反渗透进水中CO2气体以离子形式溶解于水中，并通过二级反渗透去除，使产水满足EDI装置进水要求，减轻EDI的负担。

反渗透装置：反渗透（RO）是压力驱动工艺，利用半渗透膜去除水中溶解盐类，同时去除一些有机大分子，以及前阶段没有去除的小颗粒等。半渗透膜可以渗透水，而不可以渗透其他的物质，如：很多盐、酸、沉淀、胶体、细菌和内毒素。通常情况下反渗透膜单个膜脱盐率可大于99.5％。

反渗透膜的工作原理如图3-1所示。

预处理系统的产水进入反渗透膜组，在压力作用下，大部分水分子和其他微量离子透过反渗透膜，经收集后成为产品水，通过产水管道进入后续设备；水中的大部分盐分、胶体和有机物等不能透过反渗透膜，残留在少量浓水中，由浓水管道排出。

在反渗透装置停止运行时，自动冲洗3～5min，以去除沉积在膜表面的污垢，对装置和反渗透膜进行有效的保养。

反渗透膜经过长期运行后，会沉积某些难以冲洗的污垢，如有机物、无机盐结垢等，造成反渗透膜性能下降，这类污垢必须使用化学药品进行清洗才能去除，以恢复反渗透膜的性能。化学清洗使用反渗透清洗装置进行，装置通常包括清洗液箱、清洗过滤器、清洗泵以及配套管道、阀门和仪表，当膜组件受污染时，可以用清洗装置进行RO膜组件的化学清洗。

反渗透不能完全去除水中的污染物，很难甚至不能去除溶解的极小分子量有机物。但是反渗透能大量去除水中细菌、内毒素、胶体和有机大分子。

反渗透不能完全纯化进料水，通常用浓水流来去除被膜截留的污染物。很多反渗透的用户利用反渗透单元的浓水作为冷却塔的补充水或压缩机的冷却水等。

CO2可以直接通过反渗透膜，反渗透产水的CO2含量和进水的CO2含量一样。反渗透产水中过量的CO2可能会引起产水的电导率达不到药典的要求，CO2将增加反渗透单元后面的混床中阴离子树脂的负担，所以在进入反渗透前可以通过加NaOH除去CO2，如果水中的CO2水平很高，可通过脱气将其浓度降低到（5～10）×10-6，脱气有增加细菌负荷的可能性，应将其安装在有细菌控制措施的地方，例如将脱气器安装在一级与二级反渗透之间。

反渗透在实际操作中有温度的限制。大多数反渗透系统对进水的操作都是在5～28℃进行的。

反渗透膜必须防止水垢的形成、膜的污染和膜的退化。水垢的控制通常是通过膜前水的软化过程来实现的。反渗透膜污垢的减少可通过前期可靠的预处理来减少杂质及微生物污染。

引起膜的退化的主要原因是某个膜单元的氧化和加热退化。膜一般来说不耐氯，通常要用活性炭和NaHSO3去除氯。

所有的反渗透膜都能用化学剂消毒，这些化学剂因膜的选择不同而不同。特殊制造的膜可以采用80℃左右的热水消毒。

⑤离子交换（DI）。离子交换系统包括阳离子和阴离子树脂及相关的容器、阀门、连接管道、仪表及再生装置等，主要作用是去除盐类。

阳离子和阴离子交换树脂分别被酸和碱性溶液再生。当水经过离子交换床时，水流中离子交换树脂中的氢离子和氢氧离子在浓度的驱动下，很容易发生这些交换。因此，再生工艺受高的化学品浓度的驱动。在此系统的重要参数包括树脂质量、再生系统、容器的衬里及废水中和系统。通过监测产水的电导率或电阻可以监控系统的操作。

离子交换树脂有在线和离线再生系统，在线再生需要化学处理，但是允许内部工艺控制和微生物控制；离线再生可以通过更换一次新树脂完成，或通过现有树脂的反复再生完成。新树脂提供更大的处理能力和较好的质量控制等优点，但是成本相对较高一些。树脂的再生操作成本相对较低，但是可能引起质量控制问题，如树脂分离和再生质量等。

由于离子交换树脂的再生对环境的污染和操作比较烦琐，所以目前在国内不建议使用离子交换装置，而趋向于使用连续电去离子装置，通常我们所说的EDI，在后面章节有介绍。

⑥电去离子装置（EDI）。EDI系统的主要功能是为了进一步除盐，EDI系统中的设备主要包括反渗透产水箱、EDI给水泵、EDI装置及相关的阀门、连接管道、仪表及控制系统等。电去离子利用电的活性介质和电压来达到离子的运送，从水中去除电离的或可以离子化的物质。电去离子与电渗析或通过电的活性介质来进行氧化/还原的工艺是有区别的。

电的活性介质在电去离子装置当中用于交替收集和释放可以离子化的物质，便于利用离子或电子替代装置来连续输送离子。电去离子装置可能包括永久的或临时的填料，操作可能是分批的、间歇的或连续的。对装置进行操作可以引起电化学反应，这些反应是专门设计来达到或加强其性能，可能包括电活性膜，如半渗透的离子交换膜或两极膜。

连续的电去离子（CEDI）工艺区别于收集/排放工艺（如电化学离子交换或电容性去离子），这个工艺过程是连续的，而不是分批的或间歇的，相对于离子的能力而言，活性介质的离子输送特性是一个主要的选型参数。典型连续的电去离子装置包括半渗透离子交换膜以及永久通电的介质和电源来产生直流电。

EDI单元由两个相邻的离子交换膜或由一个膜和一个相邻的电极组成。EDI单元一般有交替离子损耗和离子集中单元，这些单元可以用相同的进水源，也可以用不同的进水源。水在EDI装置中通过离子转移被纯化。被电离的或可电离的物质从经过离子损耗的单元的水中分离出来而流入到离子浓缩单元的浓缩水中。

在EDI单元中被纯化的水只经过通电的离子交换介质，而不是通过离子交换膜。离子交换膜只能透过离子化的或可电离的物质，不能透过水。

纯化单元一般在一对离子交换膜中能永久地对离子交换介质进行通电。在阳离子和阴离子膜之间，通过有些单元混合（阳离子和阴离子）离子交换介质组成纯化水单元；有些单元在离子交换膜之间通过阳离子和阴离子交换介质结合层形成了纯化单元；其他的装置通过在离子交换膜之间的单一离子交换介质产生单一的纯化单元（阳离子或阴离子），CEDI单元可以是板框结构或螺旋卷式结构。

通电时在EDI装置的阳极和阴极之间产生一个直流电场，原料水中的阳离子在通过纯化单元时被吸引到阴极，通过阳离子交换介质来输送，其输送或是通过阳离子渗透膜或是被阴离子渗透膜排斥；阴离子被吸引到阳极，并通过阴离子交换介质来输送，其输送或是通过阴离子渗透膜或是被阳离子渗透膜排斥。离子交换膜包括在浓缩单元和纯化单元中去除的阳离子和阴离子，因此离子污染就在EDI单元里得以去除，有些EDI单元利用浓缩单元中的离子交换介质。

EDI技术是将电渗析和离子交换相结合的除盐工艺，该装置取电渗析和混床离子交换两者之长，弥补对方之短，即可利用离子交换作深度处理，且不用药剂进行再生，利用电离产生的H+和OH-，达到再生树脂的目的。由于纯化水流中的离子浓度降低了水离子交换介质界面的高电压梯度，导致水分解为离子成分（H+和OH-），在纯化单元的出口末端，H+和OH-离子连续产生，分别重新生成阳离子和阴离子交换介质。离子交换介质的连续高水平的再生使CEDI工艺中可以产生高纯水（1～18MΩ）。

⑦紫外灯。紫外灯使用方便，是一种非常普遍的用来抑制微生物生长的装置，通常配有强度指示器或时间记录器。水以控制的流速暴露在紫外灯下，紫外灯可以消灭微生物（细菌、病毒、酵母、真菌或藻类）并穿透它们的外膜修改DNA并阻止其复制，使细菌减少。在预处理系统中，当使用氯/氯胺以及加热法无效或不可行时，可以使用紫外灯，进入紫外灯的给水必须去除悬浮固体，因为它们可能“遮蔽”细菌，阻止了其与紫外灯的充分接触。紫外灯通常用于控制RO单元的给水，如果给水是不能用氯或不能进行加热消毒的，还用于控制在系统闲置时的非氯处理水的再循环。

紫外灯的特点如下：a.紫外线不能完全“灭菌”；b.对水的流速有严格的要求；c.带来的辐射的再污染值得关注；d.紫外灯管寿命有限。

3.典型纯化水系统的设计过程概述

主要的工艺过程可描述为预处理+脱盐+后处理，其中一种典型的工艺流程如图3-2所示。

二、注射用水制备系统

1.概述

《中国药典》2010年版中规定，注射用水是使用纯化水作为原料水，通过蒸馏的方法来获得的。注射用水的制备通常通过以下三种蒸馏方式获得：单效蒸馏、多效蒸馏、热压式蒸馏。

蒸馏是通过气液相变法和分离法来对原料水进行化学和微生物纯化的工艺过程。在这个工艺当中水被蒸发了，产生的蒸汽从水中脱离出来，而流到后面去的未蒸发的水溶解了固体、不挥发物质和高分子杂质。在蒸馏过程当中，低分子杂质可能被夹带在水蒸发后的蒸汽中以水雾或水滴的形式被携带，所以需要通过一个分离装置来去除细小的水雾和夹带的杂质，这其中包括内毒素。纯化了的蒸汽经冷凝后成为注射用水。通过蒸馏的方法至少能减少99.99％的内毒素含量。

我国新版GMP对验证的要求有所提高，为了满足验证要求和降低系统的风险，推荐注射用水的制备设备要有自动控制功能，使在验证当中要求控制的参数有在线的监控和记录。自动化控制方法及体系的建立，可以参照GAMP（良好自动化质量规范）。

2.单效蒸馏水机

单效蒸馏水机主要用于实验室或科研机构的注射用水制备，通常情况下产量较低。由于单效蒸馏只蒸发一次，加热蒸汽消耗量较高，在我国属于明令淘汰的产品。目前国内药厂选用的是节能、高效的多效蒸馏设备用于注射用水的生产，在后面的一节里有介绍。

3.多效蒸馏水机

（1）概述　多效蒸馏设备通常由两个或更多蒸发换热器、分离装置、预热器、两个冷凝器、阀门、仪表和控制部分等组成。一般的系统有3～8效，每效包括一个蒸发器、一个分离装置和一个预热器。

在一个多效蒸馏设备中，经过每效蒸发器产生的纯化了的蒸汽（纯蒸汽）都用于加热原料水，并在后面的各效中产生更多的纯蒸汽，纯蒸汽在加热蒸发原料水后经过相变冷凝成为注射用水。由于在这个分段蒸发和冷凝过程当中，只有第一效蒸发器需要外部热源加热，经最后一效产生的纯蒸汽和各效产生的注射用水的冷凝是用外部冷却介质来冷却的，所以在能源节约方面效果非常明显，效数越多节能效果越好。在注射用水产量一定的情况下，要使蒸汽和冷却水消耗量降低，就得增加效数，这样就会增加投资成本，出于这方面的考虑，要选择合适的效数，这需要药厂购买方与生产厂家共同进行确定。

（2）工作原理图　如图3-3所示。

（3）公用系统要求　一般需要3～8bar的工业蒸汽。原料水为满足药典要求的纯化水，其供给能力应大于多效蒸馏设备的生产能力。

冷却水的温度一般为4～16℃，为了防止冷凝器结垢堵塞，通常情况下至少要使用软水作为冷却水；冷却水经过换热后水温会升至65～70℃。工业蒸汽和冷却水的消耗量因注射用水的产量和效数的不同而有很大的变化。用于控制系统压缩空气的压力一般为5.5～8bar。注射水的产水温度通常在95～99℃，产水温度可以在控制程序里设置，通过冷却水来调节。不同生产能力的设备对电源功率要求不一样。

（4）蒸发器原理　多效蒸馏设备采用列管式热交换“闪蒸”使原料水生成蒸汽，同时将纯蒸汽冷凝成注射用水。工业蒸汽经过一效蒸发器蒸汽入口进入到壳程与进入蒸发器管程的原料水进行热交换，所产生的凝结水通过压力驱动和重力沉降由凝结水出口排出蒸发器。

原料水经过蒸发器上部的进水口进入并沿着列管管壁均匀喷淋形成降液膜与经过壳程的蒸汽进行热交换，产生的汽水混合物下沉进入分离器，在连续的压力作用下使混合物中的蒸汽上升，上升的蒸汽与夹带的小液滴进入分离器后，小液滴从蒸汽中分离出来聚集沉降到底部，产生的纯蒸汽由纯蒸汽出口进入下一效作为加热源。混合物中未蒸发的原料水与被分离下来的小液滴在两个蒸发器间的压差作用下进入下一效蒸发器继续蒸发。依此类推，后面的蒸发器原理与之相同，第一效以后的蒸发器用前一效蒸发器产生的纯蒸汽作为加热源。纯蒸汽在二效开始冷凝并被收集输送到冷凝器的壳程中。末效产生的纯蒸汽进入冷凝器壳程与进入的注射用水混合。

（5）预热器原理　蒸馏水机中预热器的加热源是蒸汽或蒸汽凝结水，来自蒸发器的蒸汽或蒸汽凝结水进入预热器的壳程与经过管程的原料水进行换热。预热器对原料水是逐级预热的，经过冷凝器的原料水温度在80℃以上，这个温度的原料水必须经过预热器逐级加热直到终端达到沸点后进入蒸发器蒸发。

（6）冷凝器原理　冷凝器内部是列管多导程结构，原料水经过管程后进入预热器，末效产生的纯蒸汽和前面产生的注射用水进入壳程与经过管程的原料水换热，产生的注射用水流过上冷凝器由底部注射用水出口进入到下冷凝器，再从注射用水总出口流入储罐进行贮存。

通常在冷凝器的上部安装一个0.22μm的呼吸器，呼吸器是防止停机后设备内产生真空并且可以防止微生物及杂质进入冷凝器中污染设备；它也可以进行不凝气体和挥发性杂质的排放。

当检测到的注射用水温度高而需要辅助冷却时，冷却水会经过冷却进水管进入到下冷凝器的管程与壳程内的注射用水进行换热，并由冷却水出口排出。

通常设备都是使用双冷凝器，上冷凝器走原料水，下冷凝器走冷却水。呼吸器安装在上冷凝器的上部。

一般来说，用于多效蒸馏设备的冷却水与原料水的水质是不同的，但根据目前的情况而言，需要采取防止水垢和防止腐蚀的措施，如降低硬度、去除游离氯和氯化物是非常有必要的，所以用软化水作为冷却水是一个较好的选择。

关于卫生建造，可以在任何有可能的情况下采用轨道钨极惰性气体保护焊或在焊接后能保证内表面光滑的手动焊接。所有可以拆卸的连接都要采用卫生型结构，法兰和螺纹连接通常被认为是不卫生的结构，要尽量避免。

（7）获得高纯度注射用水的标志　a.内毒素<0.03～0.25EU/mL。b.TOC：50～350×10-9；其中TOC≤500×10-9，挑战值：TOC≤150×10-9；内毒素≤0.25EU/mL，挑战值：内毒素≤0.03EU/mL。c.电导率≤1.1μS/cm，20℃。

（8）典型的设计特点及要求　蒸馏水机承受压力8bar或更高；压力容器设计符合GB 150或其他可被接受的压力容器法规标准，如ASME或PED。

（9）高压蒸馏的特点　微生物的分解更加彻底；有害气体去除更加彻底；温差大蒸馏水产量增加了50％以上；高温高压开机时间缩短。

缺点是成本增加，对压力容器的要求提高了，密封材料成本增加；高压蒸馏蒸发温度较高，这样会使沸点高的难挥发物从水中分离出来并排掉；高压蒸馏会使汽水分离速度加快，从而有利于杂质从水中的分离。

（10）配管要求　管子的弯曲尽量采用三维弯管，尽量减少弯头对接，这样可以更好地保证管子内表面质量；焊点图要有焊缝编号，关键部位的焊缝要有焊丝材质、焊接工艺参数、一定比例的X射线探伤和内窥镜检验报告、酸洗钝化报告等；凡是与原料水、纯蒸汽及注射用水接触的管子内表面应作电抛光处理；尽量遵从3D原则来配管。

（11）控制要求　符合或接近CE要求，保证电器安全和仪表的可靠。自控系统的建立体系可参考GAMP；要有过程参数的显示、检测、记录及报警。

通常的检测及报警项目如下。

①温度。各个蒸发器的温度检测；原料水的温度检测；原料水预热终端的温度检测；注射用水的温度检测：高低报警提示，不停机；一效蒸发器凝结水温度的检测：超设定值报警提示，停机字幕留屏。

②压力。

工业蒸汽的压力检测：压力低报警提示，不停机；

冷却水压力的检测：压力低报警提示，不停机；

压缩空气的压力检测：压力低报警停机，停机字幕留屏。

③液位。

原料水进机液位的检测：液位低报警停机提示，停机字幕留屏；

一效蒸发器的液位检测：液位升高报警提示，不停机，延时后如不回落立即下排；

末效蒸发器的液位检测：液位升高报警提示，不停机，延时后如不回落立即下排；

注射用水储罐的液位检测：上限报警停机提示，停机字幕留屏。

④其他。

进机原料水电导率检测：超设定值报警提示，停机字幕留屏。

注射用水电导率检测：超设定值报警提示，停机字幕留屏。

注射用水pH值检测（投资允许）：超设定值报警提示，停机字幕留屏。

注射用水TOC检测（投资允许）：超设定值报警提示，停机字幕留屏。

记录：进机原料水电导率的有纸记录；产品注射用水电导率的有纸记录；产品注射用水温度的有纸记录；产品注射用水TOC的有纸记录（选项）。

（12）建造材料要求　凡是与原料水、纯蒸汽、注射用水接触的材料应采用316L或其他与之性能相符的材料；密封材质采有无毒无脱落的制药级别的材质，如硅胶或EPDM（三元乙丙橡胶）；如应用在耐高温的场合，可采用PTFE（聚四氟乙烯）或PTFE与EPDM的合成材质。

（13）表面要求　凡是与原料水、纯蒸汽、注射用水接触的表面应采用电抛光并进行酸洗钝化处理，其优点是：

①粗糙度可以做到小于0.25μm，表面形成氧化膜，提高抗腐蚀能力；

②提高系统运行过程中的洁净能力；

③减少微生物引起的表面截留；

④避免移动金属杂质滞留。

（14）风险分析　高压运行可能带来高汽速的蒸汽摩擦使内筒体和螺旋板造成奥氏体不锈的钢晶间腐蚀，出现龟裂现象，蒸发器渗漏将导致产品注射水中的热源不合格。

蒸馏水机一效蒸发器的工业蒸汽进汽管内的凝水（显弱酸性）如果不排净，将会腐蚀第一效的蒸发器列管，同时开机会伴有水锤现象，容易震裂蒸发器的焊缝而导致泄漏。

蒸发器、冷凝器、预热器的双管板设计面临渗漏风险，假如胀接工艺不合理，胀接处变薄会出现裂纹，外界介质与成品水交叉污染将造成热源不合格；另外一种情况是，由于设计原因没有考虑膨胀节使筒体与列管之间热应力大小不一致，管子的胀接部位将超出受拉极限而断裂，该处一旦破坏就将不可修复。

①安装风险：一效蒸发器的凝结水如果在背压条件下排放，容易导致压力表不准，实际蒸汽压力没有那么高，压力传感器又检测不到；末效浓缩水排放不能与下水连接，一旦蒸馏水机出现真空将污水吸入冷凝器将会造成注射用水系统的污染且清洗非常困难。

②操作风险：隔膜阀的膜片是否密封；原料水阀组上部的单向阀是否能够阻止高温水倒流；阀组的调节是否遵守线性规律；末端疏水器是否堵塞而影响操作等。

③压力表、调节阀、流量计失真风险：压力表表针震动造成压力指示不准确，校验结果不准；调节阀是否符合调节规律；流量计是否有准确的输出，并与调节阀准确匹配原料水的供给流量。

④高液位跳跃运行风险：当多效蒸馏水机的一效和末效蒸发器液位经常跳跃造成供水阀门调节频繁时，蒸馏的过程会不稳定，导致水质恶化。

⑤工业蒸汽压力波动幅度大造成的风险：蒸馏水机的热源工业蒸汽压力大幅度波动是影响其操作的主要因素，如果波动很小蒸馏水机的操作将很平稳，注射用水的纯度也会保持连续稳定。

⑥材质风险：材料对于蒸馏水机来说是很重要的，如304的材料用于高温部位生产注射用水，使用一段时间后其内部颜色是褐色的，停机一段时间后其内部就会有锈蚀的杂质脱落，在水中出现小黑点。这种杂质不易清洗，只有连续用水冲刷内表面的结垢后才会消失，但是药品质量存在可能受到影响的风险。

⑦冻裂风险：冬季出厂测试后蒸馏水机发运到药厂，安装调试时可能发现某些部位有渗漏，这是残水没有排净冻裂所致，如果在出厂测试后立即进行停机排放将会避免此类事情的发生；制药厂冬季停产维修时也要注意，如果室内温度低于0℃也可能存在此类风险。

4.热压式蒸馏水机

（1）概述　蒸汽压缩是一种蒸馏方法，水在蒸发器的管程里面蒸发，蒸发列管水平或垂直方向排列，水平设计一般是通过再循环泵和喷嘴进行强制的循环类型，而垂直设计是自然循环类型。系统的主要组成部分有蒸发器、压缩机、热交换器、脱气器、泵、电机、阀门、仪表和控制部分等。

（2）工作原理　蒸汽压缩工艺操作与机械制冷循环的原理相同（图3-4）。

在热压式蒸馏水机中，进料水在列管的一侧被蒸发，产生的蒸汽通过分离空间后再通过分离装置进入压缩机，通过压缩机的运行使被压缩蒸汽的压力和温度升高，然后高能量的蒸汽被释放回蒸发器和冷凝器的容器，在这里蒸汽冷凝并释放出潜在的热量，这个过程是通过列管的管壁传递给水的。水被加热蒸发得越多，产生的蒸汽就越多，此工艺过程不断重复。流出的蒸馏物和排放水流用来预热原料水进水，这样可以节约能源。因为潜在的热量是重复利用的，所以没有必要配置一个单独的冷凝器。

如图3-4所示，纯化水经逆流的板式换热器E101（注射用水）及E102（浓水排放）加热至约80℃。此后预热的水再进入气体冷凝器E103外壳层，温度进一步升高。E103同时作为汽水分离器，壳内蒸汽冷凝成水，返回静压柱，不凝气体则排放。

预热水通过机械水位调节器（蒸馏水机的液位控制器）进入蒸馏柱D100的蒸发段，由电加热或工业蒸汽加热。达到蒸发温度后产生纯蒸汽并上升，含细菌内毒素及杂质的水珠沉降，实现分离。D100中有一圆形罩，有助于汽水分离。

纯蒸汽由容积式压缩机吸入，在主冷凝器的壳程内被压缩，使温度达到125～130℃。

压缩蒸汽（冷凝器壳层）与沸水（冷凝器的管程）之间存在高的温差，使蒸汽完全冷凝并使沸水蒸发，蒸发热得到了充分利用。

冷凝的蒸汽即注射用水和不凝气体的混合物进入S100静压柱，S100的作用如同一个注射用水的收集器。

静压柱中的注射用水由泵P100增压，经E101输送至储罐或使用点。在经过E101后的注射用水管路上要配有切换阀门，如果检测到电导率不合格，阀门就会自动切换排掉不合格的水。

随着纯蒸汽的不断产生，D100中未蒸发的浓水会越来越多而导致电导率上升，所以浓水要定期排放。

热压式蒸馏水机的汽水分离靠重力作用，即含细菌内毒素及其他杂质的小水珠依靠重力自然沉降，而不是依靠离心来实现分离。

三、纯蒸汽制备系统

1.概述

纯蒸汽通常是以纯化水为原料水，通过纯蒸汽发生器或多效蒸馏水机的第一效蒸发器产生的蒸汽，纯蒸汽冷凝时要满足注射用水的要求。软化水、去离子水和纯化水都可作为纯蒸汽发生器的原料水，经蒸发、分离（去除微粒及细菌内毒素等污染物）后，在一定压力下输送到使用点。

纯蒸汽发生器通常由一个蒸发器、分离装置、预热器、取样冷却器、阀门、仪表和控制部分等组成。分离空间和分离器可以与蒸发器安装在一个容器中，也可以安装在不同的容器中。

纯蒸汽发生器设置取样器，用于在线检测纯蒸汽的质量，其检验标准是纯蒸汽冷凝水是否符合注射用水的标准，在线检测的项目主要是温度和电导率。

当纯蒸汽从多效蒸馏水机中获得时，第一效蒸发器需要安装两个阀门，一个是控制第一效流出的原料水，使其与后面的各效分离；另一个是截断纯蒸汽使其不进入到下一效，而是输送到使用点。当蒸馏水机用于生产注射用水时，同时是否产生纯蒸汽，这需要药厂与生产商共同确定。

2.工作原理

原料水通过泵进入蒸发器管程与进入壳程的工业蒸汽进行换热，原料水蒸发后通过分离器进行分离变成纯蒸汽，由纯蒸汽出口输送到使用点。纯蒸汽在使用之前要进行取样和在线检测，并在要求压力值范围内输送到使用点。

纯蒸汽发生器的工作原理如图3-5所示。

3.用途

纯蒸汽可用于湿热灭菌和其他工艺，如设备和管道的消毒。其冷凝物直接与设备或物品表面接触，或者接触到用以分析物品性质的物料。纯蒸汽还用于洁净厂房的空气加湿，在这些区域内相关物料直接暴露在相应净化等级的空气中。

4.主要检测指标

微生物限度：同注射用水。

电导率：同注射用水。

TOC：同注射用水。

细菌内毒素：0.25EU/mL（用于注射制剂）。

此外，还有一些与灭菌效果相关的检测指标，在HTM2010和EN285中有相关要求和检测方法，我们可以作为一个参考，简单介绍如下。

（1）不凝气体　不凝气体（如空气、氮气）可以在纯蒸汽发生器出口夹带在蒸汽中，将原本纯净的蒸汽变成了蒸汽和气体的混合物。根据HTM2010第3部分的规定，每100mL饱和蒸汽中不凝气体体积不超过3.5mL。

（2）过热　根据HTM2010第3部分的规定，过热度不超过25℃。

（3）干燥度　干燥度是检测蒸汽中携带液相水的总量。例如，一个干燥度为95％的蒸汽，其释放的潜热量约为饱和蒸汽的95％。换言之，除了引起载体过湿现象之外，当蒸汽干燥度小于1时，其潜热也明显小于饱和蒸汽。干燥度可以通过检测加以确定，所得的数值多为近似值。根据HTM2010第3部分的规定，干燥值不低于0.9（对金属载体进行灭菌时，不低于0.95）。

关于以上3种指标的要求，EN285与HTM2010相同。

这些属性对于灭菌工艺也相当重要，因为随着蒸汽从气相到液相的转变（冷凝时放出潜热），能量被大量释放，这是蒸汽灭菌效果和效率的关键。总的来说，它是热量转化因子。应当理解，如果蒸汽过热，干燥度将影响相变，从而影响灭菌的效果。

以公用系统蒸汽作为加热源的换热器，包括蒸发器推荐使用双管板式结构，这种结构设计可以防止纯蒸汽被加热介质所污染。

除了那些产量很低的，大多数纯蒸汽发生器都安装了原料水预热器。另外，最好还要有排污冷却器用来对排出的溅起的热水进行冷却。

虽然纯蒸汽冷凝物的电导率监测可以作为一个参考信息，但还是建议取样冷却器安装在线的电导率仪用来监控纯蒸汽冷凝物的质量，另外纯蒸汽输出的压力和温度也是要监测的参数。

四、贮存分配系统

1.概要

纯化水与注射用水的贮存与分配在制药工艺中是非常重要的，因为它们将直接影响到药品生产质量合格与否，本节中关于制药用水（纯化水与注射用水）的贮存和分配，绝大部分内容引用了ISPE的《制药工程指南》（后面统称为ISPE指南）第4卷——水和蒸汽系统中的相关内容，为大家提供学习参考。如引用的内容不是出自于ISPE指南，会有文字注明。在ISPE指南中，全面地介绍了八种常见的分配方式，并为使用者提供参考来确定哪个系统是最合适的选择，比较了各种分配方式的优缺点，介绍了用于建造的不同材料和整个分配系统有关的辅助设备，并列举一些常见的案例，目前被国内所接受并采用的分配方式可能是其中的几种。

2.系统设计

（1）总则　贮存系统用于调节高峰流量需求与使用量之间的关系，使二者合理匹配。贮存系统必须维持进水的质量以保证最终产品达到质量要求。贮存最好是用较小、成本较低的处理系统来满足高峰时的需求。较小的处理系统的操作更接近于连续的及动态流动的理想状态。对于较大的生产厂房或用于满足不同厂房的系统，可以用储罐从循环系统中分离出其中的一部分和其他部分来使交叉污染降至最低。

储罐的主要缺点是投资成本，还有与其相关的泵、呼吸器及仪表的成本。但是在高峰用量时，通常这些成本是低于处理设备重新选型时所增加的成本。

贮存的另一个缺点是它会引起一个低速水流动的区域，这可能会促进细菌的生长，所以合理地选择贮存系统非常重要。

（2）贮存能力　影响贮存能力的因素包括用户的需求或使用量、持续时间、时间安排、变化、平衡预处理和最终处理水之间的供应、系统是不是再循环。仔细考虑这些标准将会影响成本和水的质量。

储罐应该提供足够的贮存空间来进行日常的维护和在紧急情况下系统有序的关闭，时间可能是很短到几个小时不等，这取决于系统的选型、配置和维护程序。

（3）储罐位置　把储罐放在距离使用点尽可能近的位置不一定合适，如果把它们放在生产设备的附近，在方便维护方面可能更有益，为了实现这个目的，在有通道且这个区域保持清洁的情况下，把储罐放在公用系统区域也是可以接受的。

（4）储罐的类型　立式储罐比较普遍，但如果厂房高度有限制也可以用卧式罐。对于循环系统来说，罐的设计应当包括内部的喷淋球以确保所有的内表面始终处于润湿的状态来对微生物进行控制。在热系统中通常采用夹套或换热器来长期保持水温，或调节高温水来防止过多的红锈生成和泵的汽蚀。为了避免二氧化碳的吸收对电导率的影响，可以考虑在储罐的上部空间充入惰性气体。储罐必须安装一个疏水性通风过滤器（呼吸器）以减少微生物和微粒的吸入。

体积较大的单个贮存容器经常受厂房的空间限制。要达到所需要的贮存能力可能需要采用多个罐组合。在这种情况下，必须仔细设计各储罐之间的连接管道来保证所有的供应和回流支路都要有足够的流量。

3.建造材料

不锈钢的不反应性、耐腐蚀的特点能满足生产和热消毒的要求，因此制药设备和管道系统广泛使用不锈钢，然而，热塑性材料可能提供改进的质量和较低的成本，如聚丙烯（PP）和聚氯乙烯（PVC）可以在非制药用水系统中使用。其他如聚偏氟乙烯（PVDF）可提供更强的抗热能力，可能适用于制药用水。如果考虑不锈钢系统包括钝化、内窥镜检测、X射线检测在内等因素，PVDF系统的成本可能比不锈钢系统的成本低10％～15％。连接PVDF管道的新方法比不锈钢焊接的更加平滑。然而，在高温下塑性材料的热膨胀成为主要问题。

如果计划进行常规的钝化，材料的选择应在整个分配、贮存和工艺系统中保持一致（都是316L或者都是304L等）。

对于药典规定用水系统，首选的材料是316L不锈钢。

不锈钢管道的保温应当不能含有氯化物，支架要有隔离装置防止电流腐蚀。

304L和316L不锈钢已经成为行业中制药用水储罐材质的首选，为了避免焊接热影响区的铬损耗，与壳体接触的夹套材质应是相容的。非药典规定用水的贮存可能不需要相同的抗腐蚀水平或使用低碳镍铬合金并作特殊的表面处理，这取决于用户对水的要求。

高纯水的分配系统，通过设计来规定材料和表面处理，应当结合使用可接受的焊接或其他的卫生型方法。分配和贮存系统应该按照GMP要求进行安装，严格地按照明确的操作规程进行制作、生产、完成和安装。

由于对工艺中的关键焊接参数和光滑的焊缝特点更高的控制，轨道焊接成为连接高纯度金属水系统管道的首选方法。然而，在某些情况下可能仍需要使用手动焊接。

由于304L和316L不锈钢的高铬镍含量和易于自动焊接，它们是应用于金属管道系统的首选级别。低碳和低硫级的不锈钢是药典规定用水系统的首选，为了限制系统腐蚀和裂纹，焊接工艺的控制和检验是必要的。0.04％的最大硫含量对焊接来说是最理想的，但焊接熔合部位的硫含量不匹配容易导致焊接部位削弱。

如果可能的话，对于同样公称尺寸（直径）的所有管件、阀门、管子、可焊接的配件，为了使每个管道的焊接质量统一，应该购买同种规格和同熔炼炉号的钢来进行制造。

4.系统组件

（1）换热器　可以使用管壳式、套管式和板式换热器。虽然板式换热器可能有成本优势，但是由于被发现可能会造成较大的污染危险，所以在药典规定的分配部分较少使用。然而，板式换热器却普遍应用于预处理终端纯化之前。在管壳式换热器中，被处理的水经过管束冷却或加热介质的污染风险可以通过使用双管板来明显地降低。U形管的管束的完全排净可以通过位于换热器内的每一个导程内位于最低点的泪孔来实现。如果能确保证压差在“洁净”侧，就能进一步减少污染的风险。同样，板式换热器应在洁净侧水的压力比加热或冷却介质侧压力高的情况下来进行操作。电导率仪可以用来监测泄漏，装置的设计应允许完全排净和准备好检查和清洁的通道。

（2）通风过滤器　在药典规定用水系统的储罐上使用通风过滤器来减少在液位降低时的污染。组件由疏水性的PTFE和PVDF组成，可以防湿，孔径通常是0.2μm。过滤器应该能承受消毒温度，在选型时应能满足在快速地注入水或在高温消毒的循环中体积收缩的情况下有效地卸放负压。在热系统中的过滤器通常用夹套来减少冷凝液的形成，冷凝液的形成会使储罐上的疏水性过滤器堵塞。如果使用蒸汽消毒，储罐应设计成完全真空或有真空保护装置。通风过滤器的安装也应能排出由高温操作或消毒所产生的冷凝液，还要容易更换。滤芯要与过滤器壳体相匹配。安装在药典规定用水储罐上的通风过滤器应作完整性测试，但是可能不需要同无菌过滤器那样来进行验证。

（3）泵和机械密封　离心泵普遍用于分配系统当中。应当检查性能曲线和吸入压头要求来防止汽蚀，汽蚀会引起微粒污染。由于在冷系统中温度会有很大升高或在热系统中的蒸气压会产生汽蚀，也应当考虑泵在很长一段时间内在低流速或没有排净的情况下产生的热。当泵位于分配系统的最低端时可以通过泵壳的最低点排放使系统完全排净。尽管有双机械密封与注射用水或其他相容的密封，水的冲洗可能会使污染的可能性最小；也可以使用向外冲洗的单机械密封。在特别关键的应用中，可能要求使用抛光的转动元件。可以安装双泵用来备用，但应确保整个系统内水的流动。

（4）管道系统部件

①管道和管子。拉伸的无缝和/或纵向焊接管道普遍应用于直径是2in（1in=2.54cm）和更小的管道的系统中。近年来，外表类似于无缝的焊接钢管的使用越来越多，并且价格相对于无缝管要低很多。PVDF经证明也是可用的材料，但在实际中，不锈钢管的应用是最广泛的。

②管件。单一管件可能生产少到一个，多到五个。从焊接内容、安全和成本方面考虑，这可能极大地影响最终产品的适用性。

③阀门。制药用水行业趋向于在高纯水系统中使用隔膜阀，特别是应用在隔离场合。蒸汽系统中可以接受使用卫生球阀，它需要较少的维护。

5.微生物控制设计考虑

在一个特定的水贮存和分配系统中，总是要预想出一些促进微生物生成问题的特定的基本条件。以下几个基本办法可以抑制这些问题。典型能促进微生物生成的基本条件有：

①停滞状态和低流速区域；

②促进微生物生长的温度（15～55℃）；

③供水的水质差。

减轻这些问题的一些基本方法如下：

①维持臭氧水平在（0.02～0.2）×10-6之间；

②连续的湍流；

③升高的温度；

④合适的坡度；

⑤细菌滋生聚集最小的光滑和洁净的表面；

⑥经常排放、冲洗或消毒；

⑦排水管道的空气间隙；

⑧确保系统无泄漏。

维持系统正压：处理这个关键问题通常适合的方法包括使用趋势分析法。使用这种方法，警戒和行动水平与系统标准有关。因此对警戒和行动水平的反应策略能也应该制订出来。即使是最谨慎的设计，也有可能在有些地方形成微生物膜。工程设计规范，如消除死角能保证通过整个系统有足够的流速，周期性的消毒能帮助控制微生物，因此这是在下列情况下贮存和分配循环系统中常见的实例。

①在大于70℃或臭氧的自消毒的条件下。

②如温度控制在10℃以下（《中国药典》附录中提及的是低于4℃）来限制微生物生长并周期性消毒的情况下。

③在常温环境下，消毒是通过验证的方法控制微生物生长。

对常见的行业实例的法规说明　下面的行业实例都是工程设计规范（GEPs），在过去就发现可以用来降低微生物生长的机会。

如果全部忽略所有这些注意事项，就增加了微生物负荷问题的可能性。这些项包括表面处理、储罐方位、储罐隔离、储罐周转率、系统排净能力、死角、正压和循环流速。

①表面处理。常见的行业实例是从研磨管道到表面Ra0.38μm先机械抛光后电抛光和管道。电抛光与电镀工艺相反，它可以改进机械抛光后的不锈钢管道和设备的表面处理。减少表面面积和由机械抛光引起的表面突变，因为这些会引起红锈或变色。系统进行机械抛光或电抛光后，应确定抛光物质完全从管道中去除，这样就不会加快腐蚀。

系统在常温或不经常消毒的环境下操作可能需要较光滑的表面处理。在药典规定用水系统中，为了减少细菌附着力和加强清洁能力，不锈钢管道系统内部表面处理主要是用研磨和/或电抛光。为了达到较好的（Ra0.4～1.0μm）的光滑表面，需要相当大的费用。另一个可行的方法是拉伸的PVDF管道，尽管PVDF有其他的缺点，但它在不用抛光的情况下具有比大多数金属系统更光滑的表面，但目前在国内普遍不采用。

②储罐方位。立式结构是最普遍的，因为有如下优点：制造成本低、较小死水容积、简单喷淋球设计、需要的占地面积小、当厂房高度受限时可采用卧式。

③储罐隔离。对于药典和非药典规定用水，在担心微生物污染的地方的普遍做法是使用0.2μm疏水性通风过滤器。

对于热贮存容器，通风过滤器必须通过加热来减少湿气的冷凝。另一个可行的方法是向罐内充进0.2μm过滤的空气或氮气。如果二氧化碳吸收引起注意或防止最终产品的氧化问题，可以充进氮气来进行保护。

④储罐周转率。普遍的做法是使罐的周转率达到1～5次/h。

周转率对使用外部消毒或处理设备的系统可能是很重要的。

当储罐处于消毒条件下（包括热贮存或臭氧）就限制了微生物的生长，此时周转率是不怎么重要的，如冷贮存（4～10℃）（《中国药典》附录中提及的是低于4℃，但是必须有文件证明）。

有些储罐的周转率是为了避免死区。

⑤系统排净能力。用蒸汽进行消毒或灭菌的系统必须要完全排净来确保冷凝液被完全去除。

从来不用蒸汽消毒或灭菌的系统不需要完全排净，只要水不在系统中停滞就可以了。

考虑设备和相关的管道的排放是一个好的工程上的做法。

⑥死角。好的工程规范是在有可能的情况下尽量减少或去除死角。常见的做法是限制死角小于6倍分支管径或更小，这是源于1976年CFR212规范中所提出的“6D”规定。最近，行业方面的专家建议指导采用3D或更小，而WHO所建议的死角长度是1.5D或更小。然而，这个新的指导引起了混乱，因为这个标准的建议者通常是从管道外壁来讨论死角的长度，但是最初的6D法规指的是从管道中心到死角末端的距离。显而易见，如果一个1/2in的分支放在一个3in的主管道上，从主管道中心到管道的外壁已经是3D了。因此，即使是零死角阀门可能都达不到3D要求。

为了避免将来造成混乱，本指南建议死角长度从管的外壁来考虑。我们建议避免对于最大可允许的死角作硬性规定。

最后，在不考虑死角长度的情况下，水质必须满足要求。工程设计规范要求死角长度最小，有很多好的仪表和阀门的设计是尽量减少死角的。

我们应该认识到如果不经常冲洗或消毒，任何系统都可能会存在死角。

⑦正压。始终维持系统的正压是很重要的。我们普遍关注的一个问题是系统的设计如果没有足够的回流，在高用水量时使用点可能会形成真空，这可能引起预想不到的系统微生物挑战。

⑧循环流速。常见的做法是设计循环环路最小返回流速为3ft/s（0.9m/s）或更高，在湍流区雷诺数大于2100。

返回流速低于3ft/s（0.9m/s）在短时期内可以接受，或在不利于微生物生长的系统内也可以接受，如热、冷或臭氧的环路当中。

在最小返回流速的情况下，要维持循环内在正压下充满水。

6.连续的微生物控制

工艺水系统通常应用连续的方法控制微生物，并进行周期性消毒。本节讨论采用连续的方法控制微生物生长。

（1）“热”系统　防止细菌生长最有效和最可靠的方法是在高于细菌易存活的温度下操作。如果分配系统维持在热状态下，常规的消毒可以取消。

系统在80℃的温度下操作，有很多的历史数据表明在这种条件下能防止微生物生长。目前，很多公司在70℃的温度下验证水系统。在较低的温度下操作的优点包括节约能源、对人的伤害风险低、减少红锈的生成。系统在这个范围内的较高温度下操作在微生物污染方面具有更高的安全性。在80℃以下的有效性必须在实例的基础上用检测数据来证明。

需要注意的是，这个温度范围不会去除内毒素。当内毒素是我们所关注的问题时，必须通过设计合理的处理系统来去除它。

（2）“冷”系统　在这个例子中用“冷”这个词的意思是指一个系统维持在足够低的温度下来抑制微生物生长。虽然这被证明是有效的，但是其需要能耗及与其相关的成本，对这种类型的系统来说操作成本是很高的。通常情况下，“冷”系统是在4～10℃（《中国药典》附录中提及的是低于4℃）的条件下操作。在15℃以下微生物的生长率明显降低，因此与常温系统相比，冷系统的消毒频率可能要降低。特定温度下的有效性与否，在任何特殊系统中相关的消毒频率必须在实例的基础上通过统计分析来确定。

（3）“常温”系统　任何制药用水系统的循环温度都是通过需要达到的微生物标准或需要达到的使用温度来确定的。在行业中，“常温”的纯化水系统通常使用臭氧和/或热水消毒，与“热”或“冷”系统相比，通常需要较低的生命周期成本，并且还减少了能量消耗。然而，在没有提高系统消毒水平的情况下，在储罐和分配循环中缺少温度控制会导致系统内生物膜的形成，偶尔或不可预测地产生微生物不符合规定的水，以及导致不在计划内的水系统停机。

（4）臭氧　臭氧能有效地控制微生物。它是一种强氧化剂，能与有机体发生化学反应并杀死它们。消灭这些有机物而产生有机化合物，臭氧可能会进一步退化，最后变成二氧化碳。臭氧作为氧化剂其氧化性是氯的两倍，需要不断地加入来维持浓度。

在任何药典规定用水系统和大多数其他应用中，我们希望使用的水完全没有臭氧。臭氧一般通过紫外线来去除。254nm的紫外线能把臭氧转变成氧气。较普遍的设计是维持储罐中臭氧浓度在（0.02～0.1）×10-6之间，在分配环路的起始端用紫外线去除臭氧。为了对环路本身进行消毒，紫外线在不用时可以关掉，臭氧会在环路中循环。破坏臭氧所需要的紫外线量一般是控制微生物需要量的2～3倍。应该做测试来证明在使用点没有臭氧。

（5）紫外线　紫外线经证明能减少贮存和分配系统中微生物数量。紫外线波长在200～300nm的时候有杀菌能力，这个波长范围低于可见光谱。紫外线通过使DNA失去活性来减少微生物。紫外线经常被认为是杀菌装置，但实际上不是。光线的有效性取决于它作用的水的质量、光线的强度、水的流速、接触时间和细菌存在的类型。

（6）过滤　与其他的微粒物质一起，细菌和内毒素可以通过过滤去除。过滤的介质可能是微滤（2～0.07μm）也可能是超滤（0.1～0.005μm）。必须保持这些过滤器的完整性。

①微孔过滤。微孔过滤包括使用筒式过滤器、折叠式过滤器和错流过滤膜元件。这些过滤器能去除100～0.1μm大小的微粒。筒式和折叠式过滤器允许水从垂直于水流方向的滤芯纤维壁流过。由于过滤器的孔径较小，微粒被截留在过滤器的外壁，或在过滤器内部（筒式过滤器）。经过一段时间后，过滤器里充满了微粒，需要更换一个新的滤芯。

②超滤。超滤可以用来从水源中去除有机物和细菌，还有病毒和热原。过滤孔径一般在0.01～0.1μm。错流超滤强制使水平行地流过过滤介质，太大的微粒通不过膜元件，在浓水流中排出系统（一般是进水流的5％～10％）。这允许过滤器进行自清洗并消除了要经常更换膜元件的需要。这种类型的过滤可以应用在特定情况下储罐后面的“维护”措施。

一般而言，对于任何的纯水系统而言，不推荐使用储罐后面的过滤。这是考虑到了在过滤器的前面的一侧细菌会繁殖，虽然过滤器的孔径在理论上比细菌的大小要小，但最终在过滤器后面一侧可能还会发现细菌。另外的顾虑是过滤器潜在的滋生物聚集，这可能增加了微生物生长的机会。然而，循环泵后面的过滤器有时应用于水系统当中。系统设计应以所获得的储罐前的水质为基础。不能依靠储罐后面的过滤器对水进行纯化处理。

（7）循环　大多数新的水系统的分配是用一个循环回路。循环的主要目的是减少微生物的生长或微生物附着在系统表面的机会。虽然这个方法不被广泛认可，但是我们认为与水的湍流相结合的剪切力可以抑制滋生物的聚集和细菌在表面的附着。要达到此效果的流速通常认为是要超过3ft/s（0.9m/s）或雷诺数大于2100。如果在短期内水的使用次数高，流速可能会下降，只要使系统维持在正压下就不会对系统产生影响。在热和冷系统中，循环也是用来使整个系统维持在适当的温度。

研究表明去除生物膜需要的流速要高于实际水系统的流速（高于15ft/s）。然而，高的流速（5ft/s或更高）结合使用抗菌剂，如臭氧或氯，可能在很长的时间内能有效地去除生物膜。

如果对分支的长度有限制，在短的分支管段的端头可以维持在湍流状态。这个限制的长度随着分支管段直径的不同而不同，受主管道直径的影响较小。按照经验法则，最大死角是6倍分支管道直径。这个经验法则对于在大的主管上有小的分支的情况下可能很难达到，这可能会导致不能接受的长死角。基于超过广泛应用的经验法则上考虑，认识到把死角作为一个关注的区域，并通过采用适当的措施在最初的设计或在如果是不可避免的情况下，实行特别的规定进行说明来防止死角是非常重要的。其他要考虑的因素包括操作温度、主管内的流速和使用频率（如果死角是一个使用点）。

7.周期性消毒/灭菌

通常情况下，贮存和分配系统需要进行周期性消毒。基于对系统微生物质量的监测，应该正式地建立所需要的消毒频率。在例行检验中，要响应达到“行动限”，可能也要作消毒。下面讨论了各种周期性消毒的方法。

（1）化学方法　各种化学品或化学品混合能用于贮存和分配系统的周期性消毒。氯溶液的含量在100×10-6能非常有效地杀死有机物，但是因为对不锈钢的腐蚀问题，一般不用于分配系统。5％的过氧化氢浓度是一个较实际的选择。也可以使用高酸，一般浓度在1％或更低。许多不同的混合物和其他化学品通常都可以作为消毒之用。

消毒剂的去除证明是非常重要的。当清洗水量足够的时候通常可用指示器（测试条或棒）来指示消毒剂是否存在。然后在系统使用之前需要通过对清洗水的分析来证明不允许的化学品已经不存在了。

（2）臭氧　可以周期性地也可以连续地使用臭氧消毒。储罐一般使用连续臭氧消毒，然后在进入分配环路或单个使用点之前通过紫外线辐射来去除臭氧。分配系统可以通过关闭紫外线进行周期性消毒，如果有必要，允许在通过分配环路进行循环时增加臭氧浓度。周期性消毒，特别是要求微生物膜必须被去除时，可能需要臭氧的浓度要达到1×10-6。

（3）加热　工艺用水系统的周期性加热消毒被认为是非常可靠和有效的，必须进行消毒的频率的变化取决于很多因素：系统设计、分配系统大小、系统的组件、系统中工艺用水的体积、工艺用水的使用频率（周转体积）、循环工艺水的温度。

每个分配系统必须建立其微生物的要求和适合系统的消毒循环和频率。

最直接的消毒方法是加热分配系统中的循环工艺水至（80±3）℃，并在验证周期的时间内保持此温度。经证明使用热消毒是非常有效的，如果设计得合适，也是非常经济的。进行消毒循环所需要的控制，可以是手动的或自动的。

因为在纯水系统中发现的细菌类型的特点，不需要使用蒸汽来有效地杀死微生物。分配管道的蒸汽灭菌可能需要安装额外的阀门用来通风和排放，可能需要比采用其他方式更高的压力等级。尽管不要求，但根据储罐的特点，它更容易进行蒸汽灭菌，这种做法也是很普遍的。

热系统本身就是连续的消毒。因此，消毒的必要性应根据微生物的检测结果而定，或当系统在长期的时间内离线和环路的温度降到低于验证的温度范围时，要进行消毒。

取决于对工艺用水的要求，应当给冷系统指定一个稳妥的起始消毒频率。在通过微生物检测确定系统的操作特点后，可以确定日常的消毒频率。

（4）初始消毒（常温系统）　蒸汽消毒有成功的历史，可能是最可靠的消毒方法。然而，在纯水或注射用水系统中没有要求用蒸汽消毒。建议用下列程序作为常温系统热水消毒的一个选择。

在钝化后（不锈钢系统），系统应立即用高温工艺水（80℃±5℃）冲洗，所有的阀门要打开，对使用点进行冲洗。冲洗量通常是系统容积的两倍（在电导率读数之后），或如果有要求，通过清洗水的检测表明没有发现钝化化学品。这是系统的初始消毒。

一旦获得中国药典化学检测而确定了工艺水质量的化学特点，然后在每个组件、使用点和储罐后应进行微生物取样。初始的取样应表明分配系统的任何取样点没有可繁殖细菌污染。一旦达到了，系统应降低到它的操作温度，并要稳定温度。

（5）关键质量属性和关键过程运行参数　通常直接影响系统中的仪表是重要的关键组件。仪表（如TOC和电导率仪表）、温度测量装置、臭氧水平探测装置、流量计、压力变送器在控制系统中是非常重要的部件，起到制造、维护或测量水质的作用。因此，一些仪器可以象征关键工艺运行参数的测量或控制，或使该系统内的水保持在制药要求范围内。某些仪器可以检查“警戒限”和“行动限”。当仪器的控制、监测功能不属于关键问题时，要根据传感组件与产品水接触情况确定建造材料是否关键。

①关键质量属性。关键质量属性通常表明水的技术指标符合性，如：总有机碳（TOC）、电导率、微生物内毒素、硝酸盐、重金属等，需要用适当的精确度测量——对不确定度（MU）因素进行分析，如果用于技术指标符合性测量，则应使用严格维护的仪器。与电导率测量第一阶段一起的温度测量可能被视为关键的属性。应对代表这些属性的关键运行数据（COD）进行持续的评估（例如，每月一次或其他确定的时间间隔）。在直接影响系统中，应为这些属性设置报警和报警级别。

趋势数据应作为“工艺验证”的一部分进行评估，这些数据反映验证的状态（用文件记录证实系统能连续生产符合质量标准的水）。数据中异常或不良趋势有可能给对系统的干预提供依据，例如根据异常情况改进标准操作程序，这样可以纠正关键质量属性中的不良趋势。

对于制药用水系统而言，下述参数可能作为关键参数。

a.总有机碳（TOC）：总有机碳的测量用于合规性目的（如水的放行）时，可能是在线或离线实验室中分析。可能有这样一种情况，在线TOC只用于生产过程控制，后续通过取水样进行TOC的实验室分析。

b.电导率：电导率的测量用于合规性目的（如水的放行）时，应该非温度补偿型电导率测量（在线或实验值）检查记录关键质量属性。与TOC相似，也可能出现电导率只用于生产过程控制，后续通过取水样进行电导率的实验室分析。

c.温度：尽管一般情况下不是一个关键质量属性，但若用于放行水的电导率的使用或报告时，可能会被认为是关键属性。

d.微生物：目前，还没有很好的用于在线测量和记录微生物信息的方法，但它是一个关键属性。

e.细菌内毒素：要求在注射用水分配系统中使用，目前均以实验室测试，没有好的在线测量方法。

f.硝酸盐：采样和离线分析。

g.pH值：在线检测或离线分析。

h.亚硝酸盐：采样和离线分析。

i.氨：采样和离线分析。

j.易氧化物：采样和离线分析。

k.不挥发物：采样和离线分析。

l.重金属：采样和离线分析。

m.其他关键质量属性：可能还有取决于水或蒸汽技术方面的其他关键质量属性，可能包含以下特定值（我国现阶段还没有明确的要求，但在欧洲和美国的相关指南中都有提及），过热度（蒸汽）、干燥度（蒸汽）、不凝结气体（蒸汽）。

②关键过程运行参数。有时测量一些工艺参数用来间接控制保持水质，通常有一个运行的区间，在区间内运行时，可以保证水质，如果超出了运行区间，则需要研究在实际运行的参数下是否还能保持水质。例如注射用水分配系统中，如果采用70℃以上温度循环，就没有必要再对系统的操作温度趋势进行研究，因为此温度以上已经具备连续保持水质合格的条件。可能的关键工艺运行参数包括：正常工作温度、消毒处理（时间/温度/频率）、压力、流量、臭氧含量。

关键工艺运行参数，包括适当的最小/最大的操作范围，在正常情况下，要在OQ期间作测试。而对水质的长期影响则是在PQ期间作测试。

识别和管理制药用水或蒸汽系统的关键工艺运行参数是很重要的。对于注射用水系统来说，以下参数一般是关键参数。

a.温度：在高温注射用水贮存和分配系统中，高于一定的温度，微生物污染就快速增生和扩散，而在低温注射用水贮存和分配系统中，低于一定的温度，微生物的生长繁殖会受到抑制。需要说明的是，在制药用水系统的某些部分可能不会把温度认为是一个关键的工艺运行参数。如果与关键质量属性相关，（例如在线电导率测试）或一个特殊确认的系统中时，测量或控制的温度可能就是关键参数或关键工艺运行参数。被当作关键工艺参数的例子有：

ⅰ.在线电导率测定。同样品质的水，在不同温度下电导率不同。

ⅱ.连续消毒状态。在这样的系统应用中，可能保持在特定的温度（如热的70℃以上），以抑制微生物的生长。

ⅲ.消毒处理控制过程。在特定的系统中，用已被证明的温度消毒工艺，在这样的工艺中，通过加热到特定温度及以上来实现消毒的目的。

ⅳ.其他工艺应用。如果用温度与控制质量建立了关联，则温度也可能是关键工艺运行参数。

例如对采用热水消毒的常温纯化水分配系统中，消毒温度就是关键工艺运行参数。

b.臭氧在水中的含量：臭氧在水中的含量对微生物的控制与温度对连续或间歇消毒处理有相似的效果。在一个“连续”臭氧系统中，储罐内有连续不断的浓缩臭氧消毒。在分配系统中，水中的臭氧会被第一个使用点之前的紫外灯破坏。臭氧在水中起到抑制微生物的生长的积极作用。在使用臭氧全面消毒时，需关闭紫外线。系统中的臭氧浓度需要得到监控。

c.流量：在高温系统或低温系统中，水流量（或者流速高于湍流的雷诺数情况下）可能有助于减少微生物的生长。分配系统中的循环部分的湍流流量，被认为是最低设计要求。流量通常在系统启动时验证。流量可能在正常系统操作时被监测。例如，在水分配系统中，流量可能被监测以确保供给不同用户的用水量满足要求并保证水流处于完全湍流状态。

另外，也可以通过检测和控制系统的流量（包括存放在水罐的水量）来控制整体微生物的一种措施，这样在足够的流量情况下（例如ISPE有周转率1～5倍的概念，就是系统中的水每1h周转1～5次，是一种建议的说法），系统中的水可以被新水稀释。

d.压力：除了容器安装呼吸器（通风过滤器）以外，制药用水分配系统在运行的任何时间都应保持相对于外界环境为正压。如果使用者要求注射用水系统要在一定压力下供水，且这个压力对下游来说很重要，那么这个压力可能会被视为一个关键工艺运行参数；如果一个特殊的直接影响水系统由于逆流（例如由于楼层位置造成压差不足引起的）的原因而易受到污染的影响，这种情况下，应考虑将压力视为一个关键工艺运行参数。在防止其他物质泄漏进制药用水系统的目的下，分配系统内的压力可能被视为关键的参数。另外，分配循环回流压力是选择内部喷淋球的重要条件。

e.液位：可以通过检测储罐内的液位来控制供水量和下游泵的气穴现象（亦称空穴现象、汽蚀）保护。然而，一般情况下，水位对于水质来说是不被视为关键的参数，但在用于纯化机组的操作中可能是一个决定性因素。

与仪表有关的，与关键质量属性或关键工艺运行参数有关的典型活动和注意事项包括：

ⅰ.仪表的IQ，关键取决于与产品水接触的结构材料。

ⅱ.关于选型、结构和维护/校准要求的工程和质量审核。

ⅲ.关键运行数据（COD）的产生-过程数据的子集（一般指关键质量属性的测量值），一般在电子测量系统或控制系统中测量记录，这些数据能够描述纯度、特性或者水的质量。在工艺验证过程中可能广泛使用这些数据。

ⅳ.仪表的代换的管理控制系统。

ⅴ.国家或国际标准或其他可追溯的校准标准。

ⅵ.质量部门对关键数据的审核。

ⅶ.仪表的校准和维护系统。

ⅷ.测量不确定度分析（可以帮助确定测量数据的可信性）。

③设计范围与操作范围。

a.设计范围：对控制变量所规定的范围或精度，设计者依据它来设计水系统的性能要求。

b.容许运行范围：经验证的关键参数的范围，在这个范围内生产的产品水是可接受的。

c.正常运行条件：可由制造商选择的，在正常运行期间，将其作为参数（即电导率）预期的可接受值。这个范围必须在容许运行范围以内。

例如，作为一个设计条件，注射用水制备系统的性能标准可能要求最终产品水的水质电导率为0.5μS/cm（2Mohm·cm），或更好。但是，注射用水容许运行范围允许生成的水质电导率为1.3μS/cm（0.77Mohm·cm），或更好。最终，生成水的正常运行范围可以由制造商设定，电导率值大约为1.0μS/cm（1.0Mohm·cm）或更好，用以为运行提供一个宽松的条件。

对制造商而言，把警戒限和行动限与正常运行范围一起应用也是一个良好实践。警戒限和行动限应该以系统的实际能力为根据。警戒限依据正常的运行经验，通常在行动限之前，用于启动纠正措施；行动限被定义为根据产品验收标准而订立的工艺条件。行动界限的偏差必须作为批记录的一部分保留，因为它们代表着与验证参数存在的偏差。